维生素D辅助低分子肝素钙对子痫前期母体血清维生素D水平及妊娠结局的影响

钱娅，付荣，包建华，李祥雯

子痫前期是一种威胁母婴健康的妊娠期妇科疾病。临床将发生于孕34周之前的患者定义为早发性子痫前期，其通常具有母婴预后不良、发病早及病情重的临床特点[1]。目前，关于早发型子痫前期患者的发病机制尚未有权威性说明，多数研究者认为其可能与胎盘植入不良及早期胎盘螺旋动脉重塑障碍关系密切，进而造成胎盘缺血[2]。而晚发型子痫前期患者发病则与母体心血管疾病或代谢性疾病等基础状态关系密切。相关研究显示，钙离子降低可以有效地改善细胞膜通透性和血管收缩，降低子宫胎盘血流灌注，而低分子肝素具有抗凝、抗血栓、抗炎及保护血管内皮功能的作用[3]。其还可维持绒毛膜基底膜通透性，保持血管膜的光滑度和完整性，有利于营养物质和胎盘水分的交换，有益于胎儿的健康发育[4]。有研究显示，维生素D在细胞增殖、疾病预防、骨矿物化、钙磷代谢、机体免疫功能等方面作用显著，可一定程度降低出现子痫前期的风险[5]。现观察维生素D辅助低分子肝素钙对子痫前期母体血清维生素D水平及妊娠结局的影响，为其临床诊治提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年5月—2020年1月新疆医科大学第一附属医院产科诊治子痫前期患者100例作为研究对象，孕周27～34周。患者均无既往治疗史、家族遗传史。根据随机数字表法分为对照组(n=50)和观察组(n=50)，2组患者在年龄、孕周、BMI、妊娠次数及分娩次数等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 病例选择标准 (1)诊断标准：参考2015年中华医学会制定的“妊娠期高血压疾病诊治指南”中关于子痫前期的诊断标准[6]：无蛋白尿但伴有一定程度的系统或器官异常改变，累及胎儿、胎盘等；孕20周后出现SBP>140 mmHg或DBP>90 mmHg，且随机尿蛋白/肌酐比值>0.3，尿蛋白>0.3 g/24 h，尿蛋白定性为(+)。(2) 纳入标准：①符合上述诊断标准；②经B型超声确认为单胎妊娠；③临床资料完整。(3)排除标准：①合并严重的肝肾功能障碍者；②对研究药物过敏者；③并发白内障和糖尿病者；④精神系统障碍者；⑤出血性疾病者。

1.3 治疗方法 2组均予以常规治疗：硫酸镁解痉、适当利尿、合理扩容、镇静、降压及强化营养(低脂高蛋白饮食、补充适量维生素、补钙)。对照组孕妇给予低分子肝素钙(天津红日药业股份有限公司生产)在脐周附近5 cm皮下注射治疗，6 000 IU/次，1次/d，共5 d，并对其凝血时间进行监测(凝血时间>30 min为过量)，通过鱼精蛋白进行对抗，同时降低药量或停止用药；另外，当血小板计数<50×109/L时，停止用药)，最大剂量6 000 IU/次。观察组在上述治疗基础上加用维生素D滴剂[国药控股星鲨制药(厦门)有限公司]1粒/d口服。1周为1疗程。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血清维生素D检测：2组患者于治疗前后清晨空腹采集静脉血5 ml，离心取上层血清，-80℃冰箱保存待测。采用化学发光法测定血清维生素D水平。

1.4.2 凝血功能指标检测：上述血清采用CA500型全自动凝血分析系统(日本 Sysmex公司)对血清凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及纤维蛋白原(FIB)水平进行测定。

1.4.3 血脂测定：上述血清采用MAGLUMI 1000型全自动化学免疫分析仪(上海寰熙医疗器械有限公司)对血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)及总胆固醇(TC)水平进行测定。

1.4.4 视网膜病变分级[7]：分为Ⅰ～Ⅲ级，其中Ⅰ级为动脉痉挛期，Ⅱ级为动脉硬化期，Ⅲ级为视网膜病变期。

1.4.5 脐动脉血流S/D值计算:记录2组患者治疗前后S/D值，即妊娠晚期脐动脉收缩末期峰值(S)/舒张末期峰值(D)。

1.4.6 羊水量测定：采用羊水指数对羊水量进行评估[7]，正常参考范围为10～20 cm。

1.4.7 妊娠结局：收集2组患者终止妊娠孕周、新生儿质量、平均出血量、分娩方式等妊娠结局资料。

2 结 果

2.1 2组治疗前后血清维生素D水平比较 治疗前对照组、观察组血清维生素D水平分别为(17.35±2.69)ng/ml和(17.23±2.84)ng/ml，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后，2组均较治疗前升高，分别为(25.39±4.06)ng/ml和(36.29±4.51)ng/ml(t/P=11.673/<0.001、25.287/<0.001)， 且观察组升高较对照组明显(t/P=12.715/<0.001)。

2.2 2组治疗前后凝血指标比较 与治疗前比较，治疗后2组患者TT、FIB明显降低，PT和APTT升高，且观察组变化较对照组更明显(P<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗前后凝血功能指标变化比较

2.3 2组治疗前后血脂指标比较 与治疗前比较，治疗后2组患者血清LDL-C、TG、TC水平明显降低，HDL-C水平明显升高，且观察组变化较对照组更明显(P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后血脂指标变化

2.4 2组治疗前后视网膜病变分级及S/D值比较 与治疗前比较，2组治疗后视网膜病变程度及S/D值均有显著改善，且观察组较对照组改善更明显，差异均有统计学意义(P<0.05或<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后视网膜病变分级及S/D值比较 [例(%)]

2.5 2组治疗前后羊水量比较 治疗前对照组和观察组羊水量分别为(4.51±0.36)cm和(4.58±0.39)cm，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2>组均较治疗前升高，分别为(5.49±0.45)cm和(6.67±0.67)cm (t/P=12.025/<0.001、19.063/<0.001)， 且观察组升高较对照组明显(t/P=10.338/<0.001)。

2.6 妊娠结局比较 2组患者妊娠结局比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 2组患者妊娠结局比较

3 讨 论

妊娠期高血压是一种临床常见的妊娠并发症，发病率为5%左右，对母婴健康产生较为严重的损伤[8]。妊娠期高血压的主要发病机制为全身小血管痉挛和组织缺氧，血管收缩和舒张功能失调[9]。在围生结局、>临床特点、处理原则、病因及发病机制方面，晚发型和早发型子痫前期有显著不同[10-12]。早发型子痫前期的发病与相关凝血因子的突变基因关系密切，如凝血酶原基因、蛋白C基因等基因突变可对患者血管内皮功能产生损伤，造成血管通透性增加，肾小球蛋白漏出，组织水肿，血液浓缩等；抗凝血因子和血管扩张因子减少，促凝血因子和血管收缩因子增多，损伤部位致使凝血因子合成和凝血系统激活，最终造成血小板凝聚和血栓的形成[13-15]。对于正常的妊娠期妇女，如果机体处于高凝状态，会出现一定程度的微循环功能障碍和内皮细胞功能受损[16-17]。相关研究显示，早发型子痫前期患者通常存在不同程度的MATHR基因突变、蛋白C缺陷、凝血因子V Leiden变异，可引发获得性磷脂抗体综合征等发生，形成局部微血栓，造成组织缺氧缺血，引发微循环障碍，危及母婴健康[18]。

孕期妇女维生素D的缺乏与子痫前期的发病关系较为密切，妊娠早期妇女血清维生素D水平降低较为普遍[19-20]。维生素D可有效改善机体钙磷代谢，促进骨骼和牙齿的生理发育。维生素D还直接参与葡萄糖代谢、胎儿心脏形成、生殖系统发育及母婴中枢神经系统新陈代谢等[21-22]。维生素D不足可引发子痫前期、糖脂代谢、妊娠糖尿病等[23-24]。临床上通常给予妊娠期妇女补充钙质，但很多子痫前期患者的血清维生素D和血钙水平仍然较低。本研究中妊娠前24 h，观察组患者血清维生素D水平明显高于对照组，说明维生素D辅助治疗可以更好升高子痫前期患者血清维生素D水平，从而改善机体脂质代谢，提高母体对钙磷的吸收，降低血管僵硬度，提高血管顺应性，降低血压。全身小动脉痉挛作为子痫前期患者最为基本的一种病理性改变，可引起机体视网膜病变，终止妊娠的一种依据即为眼底血管改变，可对子痫前期病情和胎儿功能情况进行评价[25-26]。本研究结果显示，观察组患者的视网膜眼底血管改善优于对照组，羊水量也明显高于对照组。这说明维生素D辅助低分子肝素钙可以有效地改善子痫前期患者眼底血管情况， 增加胎盘灌注量和胎儿循环量，改善胎盘循环，进而使羊水量增加。本研究结果显示，观察组患者的血脂代谢指标、凝血指标及S/D值改善明显优于对照组，这说明维生素D辅助低分子肝素钙可以明显降低血管阻力，增强胎盘血流灌注，改善脂质代谢，降低S/D值，改善胎儿预后。这可能是由于胎儿子宫内监测是早发型子痫前期患者最为期待的治疗环节之一，脐动脉血流可以对血管阻力进行监测，而脐动脉S/D值是评估心脏收缩功能、血管弹性、外周阻力的综合指标。S/D值越高，胎儿宫内缺氧越严重，必要时可以终止妊娠[27]。而维生素D联合低分子肝素钙可以明显改善胎盘功能，预防血栓形成，降低胎儿—胎盘循环阻力，改善胎盘功能，进而使S/D值降低[28]。另外，由于子痫前期患者多存在凝血功能亢进，纤溶活性降低，形成血栓的倾向，故大都存在一定程度的凝血指标异常，而本研究中维生素D联合低分子肝素钙可有效增强机体纤溶活性，从而改善机体高凝状态，降低形成血栓的风险。

综上所述，维生素D辅助低分子肝素钙治疗子痫前期患者，可以有效升高母体血清维生素D水平，改善机体凝血功能和脂质代谢，增加羊水量，降低脐动脉S/D值，效果显著，具有一定的临床应用价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

钱娅：提出研究方向、研究思路，研究选题，论文撰写，论文审核；付荣：文献调研与整理，论文修改，进行统计学分析，设计论文框架；包建华：分析试验数据；李祥雯：设计研究方案、研究流程，实施研究过程，资料搜集整理