丁苯酞联合马来酸桂哌齐特对急性脑梗死患者脑血流及神经功能相关指标水平的影响

张应魏,贝宁,张润泽，游丽，王婷，梁培日

急性脑梗死是神经内科一种常见疾病，其发病急、病情进展快，具有较高的致残率和致死率[1]，对患者生命安全带来了极大的隐患。早期脑组织缺血、缺氧会造成炎性介质的释放，过度反应的炎性介质会加重组织细胞损伤，导致恶性循环[2]。桂哌齐特是一种新型改善脑血管疾病的药物[3]，在降低炎性反应、缓解血管阻力、增加血流量、改善微循环等方面效果显著。丁苯酞属于一种新型抗脑缺血药，用于治疗血栓栓塞类疾病，可作为脑血管疾病的辅助药物。现观察丁苯酞软胶囊联合马来酸桂哌齐特注射液对急性脑梗死患者脑血流指标、神经功能相关指标水平的影响，为临床医学研究急性脑梗死提供了新的方向，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年3月—2018年3月海南省干部疗养院/海南省老年病医院内科收治急性脑梗死患者100例，按照随机数字表法分为观察组和对照组各50例。观察组男26例，女24例，年龄42～80(62.32±3.61)岁；根据牛津郡社区卒中项目(Oxfordshire community stroke project，OCSP)分型分为完全前循环梗死5例，部分前循环梗死15例，后循环梗死10例，腔隙性梗死20例;合并症：高血压21例，糖尿病18例，冠心病15例。对照组男29例，女21例，年龄45～82(63.24±4.23)岁；根据OCSP分型分为完全前循环梗死4例，部分前循环梗死16例，后循环梗死11例，腔隙性梗死19例；合并症：高血压20例，糖尿病19例，冠心病14例；2组发病至入院时间3～24(19.34±1.32)h。2组患者在性别、年龄、OCSP分型、合并症病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经过医院伦理委员会批准，所有患者家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：患者均符合《中国脑血管病防治指南》中对急性脑梗死诊断标准[4]。(2)排除标准：凝血功能障碍患者；严重肝肾损伤患者；对本次研究药物过敏患者；妊娠期和哺乳期患者；近期心血管手术患者；患有精神障碍等疾病者。

1.3 治疗方法 2组患者均进行常规治疗：抗凝，高压氧治疗，依达拉奉保护脑组织，营养支持，调节血脂，控制颅内压、血压、血糖水平，脑水肿患者给予20%甘露醇脱水，抗感染、维持电解质平衡，纠正酸碱度。对照组患者另予马来酸桂哌齐特注射液(北京四环制药有限公司生产)240 mg加0.9%氯化钠注射液250 ml混合静脉滴注，1次/d。观察组在对照组基础上加用丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产)0.2 g口服， 3次/d。2组患者均连续治疗14 d。

1.4 观测指标与方法

1.4.1 MCA、ACA血流水平检测：治疗前及治疗14 d后，采用经颅多普勒超声检测大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)血流速度。

1.4.2 神经功能指标检测：于治疗前、治疗后14 d清晨空腹采集患者肘静脉血5 ml，离心分离上层血清，置-40℃环境中待测。以酶联免疫吸附法分别检测神经生长因子(NGF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、脑源性神经营养因子(BDNF)、星形胶质源性蛋白(S100-β)水平。

1.4.3 血清炎性因子检测：上述血清以酶联免疫吸附法分别检测单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、IL-10水平，采用免疫比浊法检测CRP、TNF-α水平。

1.4.4 日常生活活动(ADL)评分、神经功能缺损(NIHSS)评分：ADL评分标准包括穿衣、吃饭、洗漱、大小便控制、上下楼梯、洗澡、用厕、转移轮椅、平地行走。满分100分为生活活动正常，60分以上为生活基本能自理，41～60分为日常生活需要协助，21～40分为日常生活基本不能自理，20分及以下为生活完全不能自理，不能达到项目规定标准，则评定为0分。NIHSS评分标准包括行为意识水平、凝视、面瘫、视野、左右上肢运动、左右下肢运动、感觉、身体协调、语言障碍、语言表达能力。每个问题3个选项，同时分为0分、1分、2分、4分4个等级，采用累计积分法，记为0分表明神经意识水平高，得分与神经系统功能损伤程度呈正比。

1.4.5 不良反应发生情况：记录治疗过程中患者出现的腹泻、皮疹、恶心等。

1.5 治疗效果评价 显效：患者脑梗死症状恢复显著，血清TNF-α、MCP-1等指标水平明显降低；有效：患者急性脑梗死症状基本缓解，引发的各种并发症恢复效果良好；无效：患者临床症状无任何缓解，相关血清因子水平上升明显。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组治疗效果比较 观察组患者治疗总有效率为96.00%，显著高于对照组的80.00%，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者治疗效果比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后脑血流速度比较 治疗前2组患者MCA、ACA血流速度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗14 d后2组MCA、ACA血流速度均升高(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗前后MCA、ACA血流速度比较

2.3 2组治疗前后神经功能指标水平比较 治疗前2组患者NGF、NSE、BDNF、S100-β水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗14 d后2组患者NGF、BDNF水平均升高，而NSE、S100-β水平均降低，且观察组患者升高/减低较对照组更明显(P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后NGF、NSE、BDNF、S100-β水平比较

2.4 2组治疗前后血清炎性指标水平比较 治疗前2组患者TNF-α、CRP、IL-10、MCP-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗14 d后2组患者TNF-α、CRP、MCP-1水平均降低，IL-10水平升高，且观察组降低/升高较对照组更明显(P<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后TNF-α、CRP、IL-10、MCP-1水平比较

2.5 2组治疗前后ADL、NIHSS评分比较 治疗前2组患者ADL、NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗14 d后2组患者ADL评分升高，NIHSS评分降低，且观察组患者升高/降低水平较对照组更明显(P<0.01)，见表5。

表5 2组患者治疗前后ADL、NIHSS评分比较分)

2.6 2组不良反应比较 治疗过程中观察组患者总不良反应发生率高于对照组，但差异无统计学意义(χ2=1.515，P=0.218)，见表6。

表6 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

近年来，脑血管疾病有逐年上升的趋势。由于脑组织发生病变引起血液成分改变，造成脑动脉粥样硬化[5]，导致动脉管腔内膜粗糙、管腔狭窄，脑动脉壁发生病变，机体部位脱落的血栓随着血流运输到脑部，造成脑血管堵塞引发梗死[6-9]。

马来酸桂哌齐特注射液是一种新型脑组织保护剂，其钙离子的阻滞功能可扩张血管，改善微循环[10]。丁苯酞是我国自主研发的一种新药，主要通过血脑屏障作用产生药效，改善患者预后，从而缩小患者脑梗死面积和减轻脑水肿，改善神经功能缺损[11-12]。

患者发生脑梗死后，脑组织缺血、缺氧导致大面积细胞坏死，MCA、ACA流速下降，表明脑功能损伤严重[13]。本研究中丁苯酞软胶囊联合马来酸桂哌齐特注射液通过改善患者MCA、ACA流速，从而缓解患者缺血、缺氧症状。分析原因：桂哌齐特可以增强体内红细胞功能，通过改变红细胞韧性，提高脑血管血流量，改善脑代谢[14-15]。急性脑梗死导致神经元损伤表现出半暗带凋亡，体内因子NGF和BDNF水平增加，在神经元的修复、分化等方面发挥了重要作用[16-18]。NSE是反映神经细胞损伤的重要标志物，当脑组织出现缺氧性损伤时，神经细胞释放大量NSE进入脑脊液[19-20]。S100-β也是反映脑组织损伤的化学标志物，参与细胞内外钙离子的转运与调节，促进神经组织的损伤修复与生长[21]。本研究结果显示，丁苯酞软胶囊联合马来酸桂哌齐特注射液通过有效改善患者NGF、BDNF、NSE、S100-β水平，提高患者神经功能。分析原因：丁苯酞软胶囊能减少细胞中钙浓度及花生四烯酸水平，对自由基有抑制作用，提高机体中抗氧化酶的活性，通过调节患者NGF、BDNF、NSE、S100-β水平，改善患者神经功能。ADL评分系统简单明确，主要应用于评定患者日常生活能力，生活完全不能自理患者，无法独立完成此日常评定[22]。本研究显示，丁苯酞软胶囊联合马来酸桂哌齐特注射液能改善患者临床症状，促进患者神经功能恢复。张立攀等[23]在研究中指出，丁苯酞软胶囊能降低急性脑梗死患者NIHSS评分，从而减轻患者神经功能损伤状况，改善患者神经功能，本研究结果与其保持一致。

TNF-α是单核细胞分泌的促炎因子，发生急性脑梗死后，机体分泌TNF-α促进炎性细胞的活化和聚集，且会随着炎性细胞的增加而增加[24]。CRP是由肝细胞合成的非抗体性蛋白质，当发生急性炎性反应时，CRP水平迅速升高，被称为人体内反映炎性反应敏感指标之一[25]。MCP-1是一种重要的炎性因子，随着炎性反应的发生其水平增加，激活单核吞噬细胞向脑部聚集引发栓塞[26]。IL-10在抑制巨噬细胞释放炎性介质的同时，增强抗炎性因子释放。本研究发现，丁苯酞软胶囊联合马来酸桂哌齐特注射液通过降低TNF-α、CRP、MCP-1水平，升高IL-10水平，起到抑制患者炎性反应的作用，从而控制患者病情发展。

综上所述，丁苯酞软胶囊联合马来酸桂哌齐特注射液对急性脑梗死患者治疗效果显著，能改善患者脑血流动力，通过调控NGF、NSE、BDNF水平，促进患者脑神经功能恢复，抑制炎性反应，达到治疗目的。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

张应魏、游丽：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；贝宁：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;张润泽：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改;王婷：进行统计学分析;梁培日：课题设计，论文撰写