多烯磷脂酰胆碱治疗抗结核药物所致肝损伤患者疗效研究

刘云华，笪荣峰，徐湖波，江应平，谢华平

临床研究[1]发现，肺结核病患者在抗结核治疗过程中可能会出现不同程度的药物不良反应，其中以抗结核药物所致的肝损伤最为常见。该疾病是指抗结核药物或其代谢产物所引起的肝细胞毒性损伤过程，对患者危害较大[2]。目前，多采用药物治疗抗结核药物所致肝损伤[3]，其中甘草酸二铵能够减少体内氧自由基的产生，抑制脂质过氧化物的生成，进而可发挥肝脏保护效应[4]。多烯磷脂酰胆碱的主要活性成分为多聚乙酰卵磷脂或多聚磷脂酰胆碱二酰甘油，其化学结构与内源性卵磷脂相同，具有肝脏保护作用，是临床常用的护肝药物[5]。本研究观察了多烯磷脂酰胆碱治疗抗结核药物所致肝损伤患者的疗效及血清血红素加氧酶(heme oxygenase，HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平的变化，旨在为临床治疗抗结核药物所致肝损伤患者提供有效的药物，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年3月～2019年3月我院消化内科就诊的肺结核患者78例，男42例，女36例；年龄35～66岁，平均年龄为(50.7±5.0)岁；体质指数(body mass index，BMI)为19～24 kg/m2，平均为(22.5±0.5)kg/m2。均符合《抗结核药物性肝损伤诊治指南》[6]的诊断标准。排除标准：由其他原因引起的肝损伤，如酒精性/非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎和自身免疫性肝病、近期有应用过免疫抑制剂治疗、凝血功能异常、对本研究药物具有过敏史、患有严重的血液性疾病、内分泌系统疾病、伴有恶性肿瘤、哺乳期或妊娠期妇女、精神障碍者。采用随机数字表法将患者分为对照组39例和观察组39例，两组性别、年龄和病情比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者及其家属签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核同意。

1.2 治疗方法 给予两组2HRS(E)Z/4HR化疗方案进行抗结核治疗，即给予异烟肼(沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022350)300 mg口服，1次/d，利福平 (哈药集团制药总厂，国药准字H23021092)450 mg口服，1次/d，吡嗪酰胺(沈阳红旗制药有限公司，国药准字 H21022354)1500 mg口服，1次/d，乙胺丁醇 (沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022349)750 mg口服，1次/d。在对照组，给予甘草酸二铵胶囊(江苏润邦药业有限公司，国药准字H20084616)100 mg口服，2次/d，连续治疗12 w；在观察组，给予多烯磷脂酰胆碱胶囊【赛诺菲安万特(北京)制药有限公司，国药准字H20059010】456 mg口服，3次/d，连续治疗12 w。

1.3 血清指标检测 采用ELISA法[7]测定血清白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子-ɑ(tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ)水平(美国贝克曼库尔特有限公司)；采用放射免疫法测定血清HO-1、GSH-Px和SOD水平(武汉默沙克生物科技有限公司)。

2 结果

2.1 两组血清肝功能指标比较 在治疗结束时，观察组血清肝功能指标均显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.2 两组血清炎性指标比较 在治疗结束时，观察组血清TNF -α和IL-1β水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3 两组血清抗氧化应激指标比较 在治疗结束时，观察组血清HO-1和SOD水平均显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，表3)。

表1 两组血清肝功能指标比较

表2 两组血清炎性指标比较

表3 两组血清抗氧化应激指标比较

3 讨论

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的一种慢性传染性疾病。据临床多项研究调查显示[8-10]，抗结核药物所致肝损伤的发生率在2%～10%之间，尤其以吡嗪酰胺、利福平和异烟肼等抗结核药物所致肝损伤发生率较高。在抗结核药物所致肝损伤患者，轻症者可见转氨酶水平上升，重症者甚至进一步发展成为肝衰竭、肝硬化，严重威胁患者生命健康[11]。因此，在抗结核治疗的过程给予患者相应的护肝药物，对减轻患者肝损伤具有十分重要的意义[12]。有关文献[13]报道，应用甘草酸二铵可通过抗氧化途径保护肝细胞的超微结构，促进肝细胞再生，但该药易致患者产生水肿和头晕等不良反应，影响治疗效果。因此，本研究应用多烯磷脂酰胆碱治疗抗结核药物所致的肝损伤患者，进一步探讨了该药对抗结核药物所致肝损伤患者的治疗效果。

多烯磷脂酰胆碱中的活性成分为1,2-二亚酰磷脂胆碱，其能够替换体内的内源性磷脂进入生物膜，进而作为细胞器膜和肝细胞膜的修复物质，从而有助于促进患者损伤肝细胞的自我修复[14]。此外，也有学者[15]指出，多烯磷脂酰胆碱是肝细胞膜修复保护剂的代表性药物，该药口服吸收后，可生成易吸收、大剂量的高能多烯磷脂酰胆碱，从而与细胞器膜、肝细胞膜结合，促进患者受损肝细胞膜的修复，提升酶活力，达到调节患者肝脏能量平衡，促进肝脏组织再生，达到保护患者肝功能的目的。本研究结果与上述研究结果相似，在治疗12周后，观察组患者血清ALT、AST 和GGT水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义，提示给予抗结核药物所致肝损伤患者多烯磷脂酰胆碱治疗可明显提高肝功能恢复率。

近年来，炎症反应和氧化应激损伤被认为是抗结核药物引起肝损伤的关键环节，在该过程中抗结核药物所致肝损伤患者体内多种细胞分子被激活，并参与介导抗氧化反应以及氧化应激损伤过程[16]，主要体现在抗结核药物所致肝损伤患者发病时，其血清IL-6、TNF-α和IL-1β水平呈现升高趋势，而血清HO-1、GSH-Px和SOD水平呈低水平[17]。本研究结果发现，在治疗12周后，观察组患者血清TNF-α和IL-1β水平均显著低于对照组，而血清HO-1和SOD水平均显著高于对照组，差异具有统计学意义。我们认为，多烯磷脂酰胆碱具有抑制炎症反应的作用，可减轻抗结核药物对患者造成的肝损伤，同时也能抑制患者的肝纤维化进程，缓解患者肝内炎症反应[18]。多烯磷脂酰胆碱能够保护对磷脂有依赖性的酶系统，其所含有的磷脂成分具有调节抗结核药物所致肝损伤患者体内脂质代谢，减少脂质过氧化物的产生，清除氧自由基的作用[19]，进而可减少抗氧化物质GSH-Px和SOD的消耗，升高其水平，而抗氧化物质GSH-Px和SOD水平与HO-1密切相关。HO-1是调节抗结核药物所致肝损伤患者体内胆红素合成代谢和血红素分解代谢的诱导酶，在应激状态下可作为保护性蛋白被诱导产生，且HO-1被诱导后能够参与血红素的代谢，产生胆绿素，进一步转化为胆红素[20，21]，从而保护肝细胞免受损伤。因此，多烯磷脂酰胆碱可通过升高抗结核药物所致肝损伤患者血清HO-1、GSH-Px或SOD水平，发挥保护抗结核药物所致肝损伤患者肝细胞的作用。多烯磷脂酰胆碱能够通过调节胆汁酸代谢基因的表达来保护抗结核药物所致肝损伤患者的肝细胞，有助于避免患者肝细胞受抗结核药物的损伤，进而可促进患者受损的肝细胞的修复，避免诱发其他不良反应的发生[22]，故临床应用的安全性较高。

综上所述，应用多烯磷脂酰胆碱治疗抗结核药物所致的药物性肝损伤患者可明显升高患者血清HO-1和SOD水平，减轻患者氧化应激反应，并能显著缓解肝内炎症反应，保护肝功能，临床应用疗效显著，且具有较好的安全性。临床上，以肺结核为多见，肺结核的病期和严重程度、基础身体状况和联合用药情况，或药品质量等问题均会影响抗结核治疗的持续进行和疗效。对于体质状况比较差或营养状况比较差的老年体弱患者，在选择应用药物联合和剂量时，需综合考虑各种因素对治疗的影响，而给出科学有效的治疗方案。在整个治疗过程中，及时有效的监测对于早期发现肝损伤非常重要。患者的治疗依从性也非常重要，一些不能按时服药的患者将导致治疗失败和反复，从而影响最终的抗涝结果。