基于倾向性评分匹配法探讨肺外科围手术期静脉血栓栓塞症预防性抗凝的有效性及安全性

孙益鑫 崔松平 李辉 刘毅 柯立晖

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）通常指肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PE）与深静脉血栓形成（deep vein thromboembolism，DVT），是可导致肺外科手术患者围手术期不良后果的一类并发症，影响患者预后，是住院患者非预期死亡的重要原因之一。目前对于胸外科接受肺部手术的患者，使用预防性抗凝措施的有效性及安全性问题仍然存在部分争议及疑虑。国际主流观点认为，围手术期使用低分子肝素注射治疗及物理辅助抗凝措施，可降低外科恶性肿瘤患者围手术期VTE的发生率[1-3]，但同时也有研究认为术前使用预防性抗凝措施不能减少VTE相关死亡，反而增加术中术后出血风险[1]。而我国目前也缺乏随机对照实验及循证医学等高等级证据支持，虽有研究报道使用预防性抗凝措施后，PE发生率和出血发生率差异并无统计学意 义[4]，但类似研究多为回顾性研究，难以避免存在组间多种混杂因素相互影响，造成混杂偏倚。而若开展随机对照研究，风险较高且存在伦理问题，因此本研究选择倾向性评分匹配法（propensity score matching，PSM），以减小当前已知混杂因素所造成的混杂偏倚。经PSM后，除分组变量和结局变量以外的两组组间基线特征差异可在组间达到分布均衡，此时可使非随机对照观察性研究达到类似随机对照试验的效果[5-6]。通过比较暴露因素（分组变量）与患者结局（结局变量）的关系，即考量接受预防性抗凝措施的肺部手术患者VTE发生情况与术后引流、出血事件、住院时长及费用等情况，可探讨预防性抗凝治疗的有效性及安全性，并评估目前予以抗凝措施的疗程规范情况与用药合理程度，以期为今后的围手术期VTE合理预防提供参考。

对象与方法

一、对象

以2016年7月1日至2017年12月31日于首都医科大学附属北京朝阳医院胸外科就诊并施行手术的患者作为研究对象，回顾其病历信息。纳入标准：①原发性肺部疾病患者；②接受肺部手术治疗；③术前及术后均行双下肢静脉多普勒超声检查；④术前具备完善肺功能检查结果。排除标准：①肺转移癌或目前合并其他系统肿瘤；②术前双下肢超声检查明确已患有DVT；③术后未进行双下肢超声检查；④术前及术后双下肢静脉超声检查结果存在明显逻辑矛盾，如术前检查阴性，术后检查回报既往存在陈旧性血栓患者；⑤术后开始给予预防性抗凝时间过晚，术后＞72 h；⑥临床资料不完整，缺乏疾病病史、手术相关信息或用药信息等；⑦入院时未签署知情同意书及患者须知等医疗文书。

二、方法

1．一般资料：根据病历系统信息，收集患者年龄、性别、既往病史、身高、体重、BMI、吸烟指数等基本信息，白细胞计数、血红蛋白计数、血小板计数、D-二聚体等实验室检查结果，第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、一秒用力呼气量占用力肺活量比值（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC）等肺功能检查结果，手术时长、胸腔镜/开放手术、手术切除范围、术中出血量等手术相关信息，疾病良恶性、肿瘤病理分期等标本病理资料。

2．凝血及VTE相关资料：所有患者于住院时已常规留取血常规及凝血化验，在术后第1天留取血常规及凝血，术后第3天、第5天再次分别留取凝血化验。所有患者术前及术后均行双下肢多普勒超声检查以明确有无术后新发DVT。若发现新发DVT，则行CT肺动脉血管造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）明确有无新发PE。根据病历信息，记录接受抗凝患者所使用药物种类、用法用量、治疗开始与结束时间，并计算抗凝时长。

3．诊断依据及相关指南参考：以术后病理学诊断结果判断良恶性；恶性肿瘤诊断及分期依据国际抗癌联盟（the Union for International Cancer Control，UICC）第八版肺癌TNM分期标准；DVT诊断由超声科医师依据双下肢静脉超声结果为准；PE诊断依据影像科医师依据CTPA做出报告为准；评估患者VTE发生风险选用经改良Caprini风险评估模型，以Caprini评分≤4分为低危，5～8分为中危，≥9分为高危（表1）；综合参考《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识(2018版)》[7]、《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》[8]、美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2017版《癌症相关静脉血栓栓塞指南》[9]，美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）第9版《静脉血栓栓塞防治指南》[10]，从用药指征、高危患者识别、疗程长短、用药方案及剂量选择等方面对肺术后患者预防性抗凝进行合理性评价。

表1 经改良Caprini风险评估量表

三、统计学处理

1．统计学工具：本研究PSM方法的实现通过对SPSS 22.0统计软件进行升级，下载并安装R语言软件R 2.15.3，及SPSS Statistics Essentials for R 22.0.0插件，运行SPSS 22.0，加载ps matching 3.04插件后，可于“Analyse”菜单出现PS Matching子选项，以实现PSM评分计算及匹配等。

2．数据处理：采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计数资料使用构成比和率表示，组间比较使用χ2检验、连续性检验或Fisher确切检验；正态分布的计量资料使用x±s表示，使用t检验进行比较；偏态分布的计量资料使用中位数（四分位间距）表示，使用非参数检验（Mann-Whitey U）进行比较；选取P＜0.05为差异具有统计学意义；倾向性评分卡钳值Caliper设定为最优值0.2，以最邻近匹配法进行1:1匹配。

结 果

一、全组基本情况

1．总体抗凝情况：依据相关纳入及筛选标准，最终共入组术前及术后均行双下肢静脉超声检查的患者645例，其中男347例（53.8%），女298例（46.2%），年龄13～84岁；接受VATS手术患者525例（81.4%），接受开放手术患者120例（18.6%）；恶性肿瘤患者395例（61.2%），良性疾病患者250例（38.8%）。接受肺部手术的645例患者，进入手术室时均常规穿戴抗血栓梯度压力弹力袜行物理预防直至术后首次下床活动。其中共142例患者围手术期应用预防性抗凝药物，总预防用药率为22.0%（142/645），设为预防组。此142例中，39例于术前及术后均接受了预防性药物抗凝，6例仅于术前行药物抗凝，97例于术后给予了预防性药物抗凝。余503例患者于围手术期未行预防性抗凝药物治疗，设为对照组。

2．不同Caprini风险分层接受抗凝情况：利用经改良Caprini评分量表，对纳入研究的645名患者发生VTE风险进行评分，低危患者预防性抗凝比例为6.6%（12/182），中危患者为26.8%（117/436），高危患者为48.1%（13/27）。

3．抗凝药物使用种类、剂量及抗凝时长：所应用的抗凝药物种类及使用剂量包括达肝素钠（5 000 U QN，5 000 U Q12h）、依诺肝素钠（0.4 mL QN，0.6 mL QN，0.4 mL Q12h，0.6 mL Q12h)、那曲肝素钙（0.4 mL QN，0.6mL QN， 0.4 mL Q12h，0.6 mL Q12h）。其中，8例患者使用达肝素钠，依诺肝素钠34例，那屈肝素钙100例，参考相应指南[7-10]，达肝素钠5 000 U QN、依诺肝素钠0.4/0.6 mL QN、那屈肝素钙0.4/0.6 mL QN为预防剂量，当诊断为VTE后，改变为治疗剂量：达肝素钠5 000 U Q12h、依诺肝素钠0.4/0.6 mL Q12h、那屈肝素钙0.4/0.6 mL Q12h。伊诺肝素钠0.4/0.6 mL与那屈肝素钙0.4/0.6 mL的具体剂量则依据患者体重进行调整及选择。抗凝时长方面，69例患者（48.6%）抗凝1～3天，47例患者（33.1%）抗凝4～6天，16例患者（11.3%）抗凝7～9天，7例患者（4.9%）抗凝10～12天，3例患者（2.1%）抗凝时间＞12天（图1）。

二、匹配前预防组与对照组临床基线特征对比

在进行PSM前，预防性抗凝患者共142例，未接受抗凝患者共503例，两组间基线资料比较显示多个变量存在显著差异（表2）。

三、匹配后预防组与对照组临床基线特征对比

利用SPSS软件构建PSM模型时，需在已知变量中选取设置协变量与附加协变量用于模型构建及配平。以单因素分析中P＜0.1的变量作为协变量选择初步标准，综合临床意义决定是否选取为最终协变量，同时以P＜0.05为协变量必须纳入标准，构建PSM模型。经PSM匹配后，两组间共成功匹配216例患者，即108对接受抗凝与未接受抗凝患者，可见经匹配后，两组间多个变量达到了组间平衡（P＜0.05， 表3）。依据模型构建结束后输出的匹配前后各变量标准差异数值|d|，检验模型均衡性。可见各协变量及部分附加协变量|d|值的分布在匹配后更为集中， 均＜10%，提示模型均衡性检验良好（图2）。

图1 抗凝时长分布

表2 匹配前预防组与对照组基线特征对比

续表

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表3 匹配后预防组与对照组基线特征对比

续表

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图2 匹配前后各变量标准差异|d|值分布

四、匹配后预防组与对照组VTE发生情况

1．匹配后总体VTE发生情况：在匹配后的216例患者中，经由下肢超声检查发现VTE事件28例，均为未合并PE的无症状性DVT。其中预防组患者发生VTE共9例，VTE总体发生率为8.3%（9/108），对照组发生VTE共19例，VTE总体发生率为17.6%（19/108），差异具有统计学意义（χ2＝4.103，P＝0.043）。

2．Caprini风险分层VTE发生情况：低危组中，预防组VTE发生率为0（0/17），对照组VTE发生率为12.5%（1/8），两者间差异不具有统计学意义 （P＝0.471）；中危组中，预防组VTE发生率为7.8%（7/90），对照组VTE发生率为17.6%（16/91），预防组VTE发生率明显低于对照组（χ2＝3.921，P＝0.048）。高危组中，两组VTE发生率均为22.2%，两组间差异不具有统计学意义（P＝1.000）。

3．良恶性疾病分层VTE发生情况：将匹配后患者按恶性肿瘤及良性疾病分组，恶性肿瘤患者共172例，预防组患者VTE发生率为9.4%（8/85），对照组为19.5%（17/87），差异不具有统计学意义（P＝0.060）；良性疾病患者共 44例，预防组患者VTE发生率为4.3%（1/23），对照组为9.5%（2/21），两组间差异不具备统计学意义（P＝0.599）。

五、预防性抗凝治疗于术中及术后的安全性评价

1．经匹配后预防组与对照组术后相关情况：纳入研究的患者均在术后第1、3、5天均留取凝血相关信息，并记录胸腔引流量数据（表4）。所有患者术后未发生出血、血色素进行性下降、休克以及胸腔闭式引流瓶长期引流血性液体等。匹配后的抗凝组与未抗凝组患者术后第1、3、5天D-二聚体水平、胸腔引流量、术后住院天数及住院总费用间差异均不存在明显统计学意义（P＞0.05）。

2．未经匹配的预防组及对照组术中相关情况：由于手术时长及术中出血量已被设置为协变量，经PSM匹配过后，两组患者手术时长及术中出血量的组间分布呈现均衡，已不再适用于探究术前给予预防性抗凝是否造成术中风险增加。由于Caprini中危风险患者在总体样本中含量较多，结果最具有代表性，遂从整体645例患者样本中选取手术前后均接受了预防性抗凝措施的中危风险患者35例，与术前未接受抗凝的其余283例中危风险患者进行比较（表5），单因素分析结果显示：两组间手术时长（P＝0.056）与术中出血量（P＝0.061）差异未见显著统计学意义。

表4 匹配后两组间患者术后相关情况

表5 未经匹配的Caprini中危抗凝患者与未抗凝患者术中相关情况

讨 论

VTE是胸外科医师需要增加关注及认识的一类围手术期并发症，为围手术期患者非预期死亡的重要原因，可影响患者的短期及长期生存，增加住院时长与相关费用[11]。研究[12]显示，一旦罹患VTE，患者住院时间产生延长，不良预后事件发生率及病死率均相应上升，若在完全不加以预防的条件下，因患恶性肿瘤而接受手术的外科患者，VTE发生率可达到40%以上的较高水平。对于胸外科手术患者，肺癌术后发生VTE的患者的死亡风险为未发生VTE患者的8.7倍，合并VTE的患者病死率可达19.8%[13]。目前已证明大量围手术期VTE事件为无症状性，即不经下肢超声检查难以发现的DVT事件；而当DVT进展为致死性肺栓塞PE时，才往往表现为呼吸困难、晕厥及心跳骤停等呼吸循环系统急剧变化症状[14-15]。由于起症隐匿，VTE事件往往难以被患者及医师所察觉，但又能够造成严重的不良预后与沉重的经济损失[16]。随着技术水平与硬件设施的不断进步，胸外科医师在关注传统术后并发症的同时，也需要对VTE这一类常表现为无症状性的术后并发症产生警惕。

近三四十年来国际上已有数部基于循证医学证据并得到更新的VTE指南[9-10,17]，国内也有相应指南及专家共识可提供指导[8,12,18]，但目前国内的VTE防治现状仍不乐观，体现在医师对于注射药物预防VTE多有顾虑、担心发生出血事件[19]、缺乏对高危患者的识别意识以及治疗不够规范[20]等。本研究使用PSM，利用现有资料，对非随机化研究进行均衡性处理，以达到类似随机对照实验的效果，探讨患者接受预防性抗凝治疗的有效性和安全性。

构建PSM模型时，需要在当前的已知变量中选取适当的协变量与附加协变量，其中选取的协变量进入倾向性评分计算模型，附加协变量则不进入倾向性评分计算模型，而只参与模型平衡性的计算[21-22]。目前相关研究[23-26]认为，变量可分为：①与分组因素及结局因素均相关的变量；②与分组因素相关，同结局因素无关的变量；③与分组因素无关，同结局因素相关的变量；④与分组因素及结局因素均无关的变量。应将①②③类变量设置为协变量进入模型以计算倾向性评分，剔除的变量设置为附加协变量，仅参与平衡性验证。并应充分纳入足够多的已知混杂因素，来减小未知混杂因素潜在影响。故设置PSM模型协变量时，除单因素分析中两组间分布差异显著的变量外，同时还应纳入同产生VTE相关的变量。由于严重的肺部疾病（1个月内）、BMI、卧床＞72 h、恶性肿瘤病史、中心静脉置管、化疗等均为已证实的VTE危险因素[27]，虽不符合单因素分析P＜0.1的初步筛选标准，但也应设置为协变量。最终选取年龄、BMI值、手术方式、切除术式、手术时长、术中出血、病理良恶性、合并支架房颤脑梗病史、合并高血压、合并冠心病、合并糖尿病、罹患COPD、恶性肿瘤病史、严重的肺部疾病、静脉曲张、卧床≥72 h、中央静脉导管、化疗、ASA评分、Caprini分层、肌间静脉扩张及吸烟指数等变量作为协变量，其余变量为附加协变量，卡钳值设置为0.2，以1:1比例构建PSM模型。

应用最邻近匹配法，经PSM模型配对并检验均衡性后，成功匹配108例围手术期接受低分子肝素皮下注射的肺部手术患者与108例未接受抗凝患者。结果表明，216例患者中发生VTE共 28例，其中预防组VTE发生率为8.3%，对照组为17.6%，预防组VTE发生率明显低于对照组，提示给予恰当抗凝措施可有效降低VTE的发生率。目前骨科、普外科及妇科盆腔外科的相应研究已证实，给予低分子肝素预防性抗凝相对完全不给予任何预防措施，可使骨科术后90天内VTE累积发生率从4.5%下降至1.5%[10]。全髋术后VTE发生率（20.6%～47.1%）降至2.4%～6.49%，全膝术后VTE发生率（30.8%～50.2%）降至3.19%[28]。在应用低分子肝素为主的预防性抗凝措施后，普外科及妇科手术患者可降低约50%～60%的VTE发生风险，以及2/3的PE发生风险[8,29]。本研究结果同骨科、普外及妇科等应用低分子肝素进行预防性抗凝的研究较为一致。

进一步分层分析，Caprini风险评估模型为一种经典的VTE风险评估工具，可综合考量患者存在的多种危险因素，并赋以不同分值，以总分对患者进行风险分层[30]。目前经改良过的Caprini风险评估量表已被认为适合用于胸外科手术患者中VTE高危患者的筛选[31-33]。Caprini低危风险患者中，预防组VTE发生率为0，对照组为12.5%，但两者间差异不具有统计学意义；中危风险患者中，预防组VTE发生率为7.8%，对照组为17.6%，具有统计学意义；高危风险两组VTE发生率均为22.2%，相比不具有统计学意义。考虑为经PSM匹配后，虽可探讨分组因素（给予抗凝）同结局变量（产生血栓）之间的关系，但匹配过程中可能丢失部分未能满足匹配卡钳阈值的个体。匹配时，中危组人数达433人，可供匹配的空间更大；而低危组患者及高危组患者人数则相对较少，最终成功匹配数量也较少，再经Caprini分层，低危组及高危组患者组内总体样本量不足20，差异未具有统计学意义。若能在本研究基础上进一步扩大可供配对的样本量，以1:2或1:3比例进行配比，再分析各Caprini分组内VTE发生率，推测可以解决低危组及高危组数据失真的问题。理论上Caprini高危风险患者应与中危风险患者一致，在接受预防性抗凝后VTE发生情况得到改善。在良恶性疾病分层中，考虑预防组患者构成主要为恶性肿瘤患者，接受抗凝的良性患者相对较少，最终匹配结果受样本量条件制约；而在恶性肿瘤患者中，由于恶性肿瘤已被公认为VTE危险因素之一[9,27]，推测对恶性肿瘤患者进行预防性抗凝，应可降低VTE发生率，但本研究虽观察到恶性肿瘤患者接受预防性抗凝后，VTE发生率存在下降趋势，但发生率差异不具有统计学意义，考虑为受未观察到的潜在混杂偏倚及选择偏倚影响，如患者抗凝时长随术后拔管出院时间不同，且未能统计患者出院后的VTE产生情况。既往研究[34-37]显示，患者VTE发生率在术后1周内达到高峰，在术后7～30天内也仍有可能发生VTE事件，部分指南推荐抗凝可延长至术后30天。但目前国内对患者出院后VTE产生情况的相关研究较少，也缺乏对患者出院后延长抗凝的指导，今后对胸外科术后患者延长抗凝时间及门诊复查下肢静脉超声了解血栓情况，仍待进一步研究[38]。

本中心前期研究结果表明，若为完全未经预防性抗凝的肺部手术患者，术后总体VTE发生率为12.6%，肺良性疾病患者术后VTE发生率为7.5%，肺恶性肿瘤患者术后VTE发生率为16.4%[39]。有荟萃分析纳入多项国际性研究后认为，肺术后VTE发生率波动于0.2%～19%之间[40]。本研究中未接受抗凝的肺部手术患者VTE总体发生率为17.6%，结果与类似研究较为一致。接受抗凝后，肺部手术患者总体VTE发生率可降至8.3%，Caprini中危风险的手术患者，VTE发生率可降至7.8%，改善最为显著。

本研究结果显示，纳入研究的预防组与对照组，均未在术后观察到主要出血事件、血色素进行性下降、失血性休克以及胸腔闭式引流瓶长期引流血性液体等事件。经匹配后的预防组与对照组在术后D-二聚体水平、胸腔引流量、术后住院时长、住院总费用、主要出血事件方面未存在统计学差异。初步考虑当前所给予的低分子肝素预防性抗凝措施未增加术后风险。同国内探讨低分子肝素抗凝安全性的类似研究结论较为一致。

经匹配过后的预防组患者及对照组患者，由于手术时长及术中出血量已纳入了倾向性评分协变量的选择，手术时长及术中出血量组间分布呈现均衡，已不再适用于探究术前给予预防性抗凝是否增加术中风险。故选取未经匹配的患者数据进行比较，结果显示手术前后均接受抗凝患者同未在术前接受抗凝的患者相比，术中手术时长及出血总量未见统计学差异，可推断术前予以预防性抗凝措施，未明显增加术中相关风险。

参考《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识（2018版）》[7]，推荐方法为，使用改良Caprini评分量表，对患者进行危险分层，根据不同风险予以不同的预防措施。对于VTE低危风险患者，可给予物理预防；中危风险而大出血低危患者，使用低分子肝素加以物理预防7～10天；高危风险患者若出血风险较低，推荐低分子肝素30天加机械性预防；中危及高危患者出血风险较高时，先用机械性预防，待出血风险消失后予以药物预防。

本研究中所有患者常规于术前穿戴抗血栓梯度压力弹力袜行物理抗凝，直至术后首次下床活动；药物性预防措施则为低分子肝素皮下注射治疗。在低危风险患者中，接受药物抗凝者占6.6%，中危风险患者接受药物抗凝者占26.8%，高危风险患者中，接受药物抗凝者占48.1%。虽然中高危VTE风险组患者相较低危组患者，得到抗凝的比例相对较高，但仍可观察到半数中高危风险患者未能得到应有的抗凝措施，对临床医师的VTE风险教育及规范化治疗，仍需进一步加强。

对于低分子肝素药物使用剂量，对照《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识（2018版）》[7]、《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》[8]及《中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤与血栓专家共识委员会》[12]推荐，本研究中除1例患者使用低分子肝素剂量为5 000 U Q12h属于超量预防性给药外，余患者抗凝方案均为指南及共识推荐剂量范围内，依据体重调整的合理预防剂量。

对照《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识（2018版）》推荐[7]，本研究资料显示，约81.7%的术后抗凝治疗未满1周，推测可能同患者7天内已拔除胸腔引流管并已出院有关。多项研究[34-38]认为，出院后患者的抗凝治疗也应当得到重视。而针对患者出院后的延长抗凝方案，目前已有多种新型口服抗凝药（Novel Oral Anticoagulants，NOAC），如Xa因子拮抗剂利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，以及间接Xa因子抑制剂达比加群酯等，具有起效快、口服方便、与进食的关系较小、无需监测INR等优点，并已在骨科、肿瘤内科等科室得到了应用[41-42]。相比仍然需要进行皮下注射的低分子肝素以及传统口服抗凝药阿司匹林等，新型口服抗凝药可为患者出院后抗凝用药提供新的选择。

本研究局限之处在于，PSM虽已尽可能纳入更多的已知混杂因素，但仍可能受未被观测到的潜在混杂因素干扰，此类潜在混杂因素造成的混杂偏倚依然可能存在；其次在筛选入组患者时，因少量患者未完善术后超声检查便已出院，未能纳入研究，并且本研究对患者出院后VTE产生情况未能进行观察记录，不能反映出院后患者VTE发生率。为进一步增加观察性研究的证据等级，今后应进一步完善病例数据资料，增加总体样本量，将更多的混杂因素纳入考量，考察1:n（n≤4）数个匹配比例之内的结果，以便使结论具备更佳的外推性和更高的论证等级。

经本研究初步验证，对肺部手术患者进行围手术期预防性抗凝治疗可降低VTE发生率，特别是Caprini评分中危风险组患者可从中受益；予以围手术期预防性抗凝治疗措施未增加相应术中与术后风险。建议按照指南推荐使用改良Caprini评分量表，对VTE中高危风险的肺部外科手术患者加以筛选，及时予以预防性抗凝治疗，以预防围手术期VTE事件的发生。