新生血管性年龄相关性黄斑变性抗血管内皮细胞生长因子治疗的研究进展

金哲豪，沈念慈，朱静吟

复旦大学附属华东医院眼科，上海200040

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是一种以中心视力丧失为主要症状的眼科疾病，主要累及视网膜的黄斑区[1-2]。AMD 的患病率呈逐年递增趋势，已成为发达国家老年人视力下降的主要原因，影响着10%～13%的65 岁以上老人[3]。新生血管性AMD（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）是引起AMD 患者视力下降的主要原因[4]。其病理特征主要是黄斑下的病理性脉络膜新生血管形成（choroidal neovascularization, CNV），导致血液或液体渗入黄斑，最终新生血管组织和相关渗出物发展成破坏性的黄斑瘢痕引起中心性失明[5-6]。nAMD 异常新生血管的增生和形成，主要是由于参与血管生成的细胞因子——血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）上调所致[7]。其中VEGF-A 是眼部血管生成和血管通透性的重要调节因子[8]，它作用于血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）1 和2，通过促进内皮细胞迁移、增殖和存活来介导血管生成[9]。目前，抗VEGF药物（如雷珠单抗和阿柏西普）是治疗和稳定大多数nAMD病例的一线疗法[4]。当然，新生血管的形成也与许多其他因子有关[10-11]，研究新型抗VEGF 及其他靶点的药物是发展的必然趋势。本文综述了治疗nAMD 的抗VEGF 药物，重点介绍目前热门抗VEGF 药物及其治疗方案，展望新型抗VEGF 制剂及其他非VEGF 靶点制剂。

1 抗VEGF 药物

1.1 抗VEGF 适配体 哌加他尼是一种抗血管生成药物，能够识别并特异性结合VEGF-A165亚型[12]，于2004年批准用于治疗nAMD[13]。哌加他尼通过玻璃体腔注射的方式起效，单次注射剂量为0.3～3 mg 不等，每6 周注射1 次，8 针为1 个疗程。哌加他尼虽能提升患者的视力，但并不能满足nAMD 患者视力改善的要求[14]。

1.2 以VEGF 为靶点的单克隆抗体

1.2.1 贝伐单抗 贝伐单抗是与VEGF-A 结合的免疫球蛋白G1（immunoglobulin, IgG1）单克隆抗体，被美国食品药品监督管理局批准用于治疗胶质母细胞瘤、结直肠癌、妇科癌症和肺癌[15-18]。2006年，首次有学者报告了贝伐单抗在治疗AMD 中的应用[19]。在SANA 临床试验中，贝伐单抗第一次被系统地用于治疗nAMD，实验结果表明所有患者的视力均有所提高，视网膜中央厚度也较治疗前降低[20]。尽管玻璃体腔注射贝伐单抗治疗nAMD 和糖尿病视网膜病变已被证实安全有效，但该药尚未获准用于玻璃体腔注射，没有专用的眼内注射制剂，使用时需要调整浓度，增加了污染的概率和眼内炎发生的风险[21]。

1.2.2 雷珠单抗 不同于贝伐单抗，雷珠单抗是与VEGF-A结合的重组人IgG1 单克隆抗体，可抑制所有已识别的VEGF-A 亚型，已于2006年被批准用于治疗nAMD[13]。在MARINA、ANCOR、FOCUS、PIER 和PrONTO 等大量临床试验中，雷珠单抗均被证实安全有效[22-26]，它可以有效改善视网膜形态，减少脉络膜新生血管，降低视网膜厚度。眼局部的不良反应包括眼内炎、葡萄膜炎、玻璃体积血、原发性视网膜脱离、视网膜裂孔和晶状体损伤，均十分罕见。而一过性的眼压升高是常见的，还可能导致白内障。全身不良反应包括主动脉瘤、心房颤动、颈动脉狭窄、冠状动脉疾病、跌倒、股骨骨折、消化道出血和全身免疫系统反应等[27]。国内也有学者报道了雷珠单抗的有效性[21,28]，同时认为雷珠单抗的疗效和安全性与贝伐单抗无明显差异[29]。

1.3 以VEGF 为靶点的重组融合蛋白

1.3.1 阿柏西普 阿柏西普是一种由人VEGFR 胞外结构域与人IgG1 的Fc 结构域融合后形成的融合蛋白[30]，于2009年获准应用于nAMD 治疗[31]。不同于雷珠单抗，阿柏西普是VEGF 的可溶性受体，不仅可以结合VEGF-A，还能结合 VEGF-B 和胎盘生长因子（placental growth factor,PIGF），从而阻止VEGF 与细胞VEGFRs 相结合，抑制血管生成。不论每月1 次或是每2 个月1 次阿柏西普治疗的患者均能与每月1 次雷珠单抗治疗的患者获得相同的临床效果，这使得nAMD 患者的门诊随访及治疗频次降低，提高了患者的依从性[32]。近期，国内外学者均报告了阿柏西普治疗nAMD 的安全性和有效性[33-34]。

1.3.2 康柏西普 康柏西普是由VEGFR1 的IgG2 区和VEGFR2 的IgG3、IgG4 区与Fc 片段融合而成的蛋白，于2013年批准用于nAMD 的治疗。康柏西普可阻断VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 和PIGF 的所有异构体，从而抑制新生血管生成[30]。在接受了玻璃体腔注射康柏西普后，nAMD患者的最佳矫正视力、视网膜厚度、渗漏减少程度及视神经纤维厚度等各方面指标均有所改善[35-37]。见表1。

表1 主流抗VEGF 药物[4,12-15,21,30,37]

1.4 治疗方案 目前抗VEGF 药物治疗的注药方案尚无明确的统一共识，临床治疗方案包括以下4 种。

1.4.1 固定间隔方案 固定间隔方案是指每隔固定时间给患者玻璃体腔注射抗VEGF 药物。这种治疗方案可以提高患者的最佳矫正视力，且能预防远期视力丢失。但对于患者而言有很大的治疗、随访压力及经济负担，因此该方案常在临床研究中使用，临床实践中较少应用[38]。

1.4.2 按需治疗（PRN）方案 PRN 方案是指患者先进行3次玻璃体腔注药（1 次/月），在此基础上每月门诊随访1 次。如果病情进展则再次治疗，若病情平稳则继续随访。据报道，PRN 方案的患者一般每年只需接受7 次抗VEGF 治疗，极大地缓解了患者的经济负担。但如若患者每年接受的抗VEGF 治疗少于5 次，则不足以维持视力改善。同时该方案需要患者每月门诊随访，对患者依从性要求较高[38]。

1.4.3 治疗-延长（T&E）方案 T&E 方案是在3 次基础抗VEGF 治疗后，每月随访1 次。当光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）提示黄斑区病灶稳定，则从第3 次抗VEGF 治疗后的第4 周起，每月随访和治疗的时间延长1～2 周；反之则缩短1～2 周，治疗间隔控制在4～12周之内。T&E 方案在保证疗效的基础上减轻了患者门诊随访的压力[38]。

在T&E 方案的基础上，又有学者提出了治疗-延长-暂停方案，即在T&E 方案达到最长治疗间隔12 周后，进行2 次间隔为12 周的抗VEGF 治疗。随后每12 周随访1 次，若复发则重新治疗，反之则继续维持12 周的门诊随访频率[39]。

1.4.4 三联疗法（TriPla）方案 TriPla 方案是在2019 新型冠状病毒病大流行的背景下提出的治疗方案，以尽量减少AMD 患者门诊随访同时保持适当的治疗次数为目的。患者在接受第1 次抗VEGF 治疗后，间隔4 周进行第2 次治疗，再间隔5 周进行第3 次治疗。这3 次治疗称为一个三联治疗（0 周-4 周-5 周间隔），每一次三联治疗的最后一次治疗前由医师重新评估患者病情。若OCT 提示病灶稳定，则治疗间隔再延长1 周，即5 周-5 周-6 周间隔，反之则缩短1周。TriPla 方案规定一个三联治疗的间隔至少为4 周-4 周-5周间隔，而病情稳定的患者最大治疗间隔可达8 周[40]。

2 新型抗VEGF 药物

通过分子量更小、半衰期更长的药物延长治疗间隔，提高患者的依从性，降低玻璃体腔注药风险。

2.1 Brolucizumab（RTH258） Brolucizumab 是人源化的VEGF-A 单链抗体，相比于阿柏西普（115 kDa）和雷珠单抗（48 kDa），其分子量更小（26 kDa），具有更好的眼部组织渗透力[41]。它的有效药物浓度高达120 g/L，即使玻璃体腔注射量只有50 L，药物量仍然可以高达6 mg，从而达到了更长的效应时间。Ⅱ期临床试验数据表明Brolucizumab 与阿柏西普疗效相当，且在降低治疗频率和经济负担方面具有一定优势[41]。

2.2 Abicipar pegol Abicipar pegol 是一种基于预设计锚蛋白重复蛋白（designed ankyrin repeat proteins, DARPins）的抗VEGF-A 药物。具有分子量小（34 kDa）、效力高、玻璃体腔内半衰期长等优点。根据Ⅲ期临床试验结果，该药比雷珠单抗的疗效更佳，且治疗间隔更长[42-43]。

2.3 OPT-302 OPT-302 是能够阻断VEGF-C/D 的VEGFR3与Fc 融合蛋白。I 期临床试验表明OPT-302 与雷珠单抗联合应用治疗nAMD 有效，能克服nAMD 治疗中VEGF-A抑制的逃逸机制。VEGF-C/D 与VEGF-A 双重靶向疗法可能是今后治疗视网膜新生血管性疾病的新策略[44]。

2.4 VEGF-VEGFR 信号通路外其他靶点药物

2.4.1 抗血小板衍生生长因子与抗VEGF 联合疗法抗VEGF 治疗可导致血小板衍生生长因子（plateletderived growth factor, PDGF）上调，这可能与周细胞相关。周细胞是新生血管形成和成熟的必须细胞，也可以通过旁分泌提供VEGF 等生长因子，因此抗PDGF 可以剥离周细胞，辅助抗VEGF。同时，由于PDGF 和VEGF 的受体均为酪氨酸激酶受体，多靶点酪氨酸蛋白激酶抑制剂能抑制VEGF受体细胞内的酪氨酸激酶区，达到抑制新生血管的作用[45]。

X-82 是以VEGFR 和血小板衍生生长因子受体（plateletderived growth factor receptor, PDGFR）为靶点的口服制剂。联合抗VEGF 药物治疗后，能在不影响疗效的前提下减少注射次数。但由于耐受性和安全性问题，X-82 对于AMD 患者治疗的风险并无益处[45]。其余制剂如抗PDGF药物Pegpleranib 和靶向PDGFR- 的新型抗体Rinucumab也均未在临床试验中达到满意的效果。

2.4.2 抗血管生成素-2 与抗VEGF 联合疗法 血管生成素-2（angiopoietin-2, Ang-2）可使血管异常增生，增生的血管结构不完整，需要Ang-1 进一步加固、稳定才能形成正常的血管形态[46]。抑制Ang-2 可有效抑制CNV 的发生发展。RG7716 是同时结合VEGF-A 和Ang-2 的双特异性抗体，目前I 期临床试验已证实RG7716 在治疗nAMD 时具有良好的耐受性、安全性及疗效[47]。

3 药物缓释装置

3.1 雷珠单抗缓释释放系统 抗VEGF 药物需要高频次的玻璃体腔注射，促使了缓释装置的诞生。缓释释放系统是植入于巩膜、不可生物降解的装置，能够通过更换储液器而避免玻璃体腔注射[45]。根据LADDER 研究，更换储液器的间隔可达半年，且在整个研究期内缓释释放系统的疗效与玻璃体腔注射雷珠单抗相比无明显差异[45]。

3.2 GB-102 GB-102 是一种新型储存制剂，它由可降解的纳米微粒包裹着能够抑制PDGF 和VEGF-A 的酪氨酸蛋白激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI），并随着纳米微粒的降解而逐步起效。在I/II 期ADAGIO 研究中，GB-102 被证实安全有效[45]。

3.3 抗VEGF 水凝胶 一种由聚乙二醇为载体，可以持续6个月输送抗VEGFA 药物的系统。这种水凝胶会逐渐溶解从而释放药物，目前第一阶段临床试验正在进行中[45]。

3.4 Durasert 与GB-102 类似，Durasert 也是TKI 的缓释装置，其安全性和疗效尚有待于临床研究[45]。

4 展望

nAMD 的发病机制复杂，CNV 是其主要的病理基础。目前研究最多的玻璃体腔抗VEGF 疗法改变了nAMD 的治疗进程，能有效改善视功能。常用药物有雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普。虽然这些药物都能有效抑制CNV、改善nAMD 患者的视功能、延缓AMD 病程，但患者需多频次接受玻璃体腔注射以维持药物的有效浓度，且这些药物并不能预防或治愈疾病。目前也有许多针对非VEGF-VEGFR靶点的药物正在研究中。调控血管新生的各种细胞因子均有可能成为未来治疗nAMD 的靶点。有理由相信，未来会有更多靶点、更个性化的联合治疗方案出现，为nAMD 的治疗带来新的思路和希望。