熵权法优选川牛膝浸膏带式干燥工艺研究

王仁杰，王凯玉，过科家，赵 宇，陈盛君

(江阴天江药业有限公司，江苏 江阴 214434)

川牛膝为苋科植物川牛膝CyathulaofficinalisKuan的干燥根，具有逐瘀通经、通利关节、利尿通淋的功效[1]，为川产道地药材之一，在中医临床中应用广泛。川牛膝的主要化学成分为蜕皮甾酮类、皂苷类、异黄酮类、脂肪酸类以及多糖类化合物等，如杯苋甾酮、胡萝卜苷、齐墩果酸、阿魏酸、川牛膝多糖等[2-4]。中药浸膏的干燥是制剂生产中不可或缺的重要工序，对成品的质量有显著影响。由于中药浸膏的黏性一般较大、透气性差，应用传统的烘箱减压干燥方式时物料温度偏高、干燥时间长、能耗高、效率低，且产品质量不稳定。喷雾干燥技术虽适用于热敏性的中药浸膏，但在干燥含糖量高的品种时易出现粘壁现象，成分损失较大，设备清洁困难[5-7]。真空带式干燥技术具有干燥温度低、自动化程度高、连续化生产等特点，能满足GMP生产要求，适用于热敏性、高糖类、高黏性中药浸膏的干燥[8-9]。本研究拟选择真空带式干燥法，以干膏粉的水分含量、休止角、压缩度及杯苋甾酮的转移率作为综合评价指标，采用正交试验法结合熵权法[10-12]优选川牛膝浸膏带式干燥的最佳工艺参数，为其产业化开发提供数据支持。

1 仪器与材料

QWJ125D型往复式调速切片切段机(江阴市香山中药机械有限公司)；1m3多功能提取罐(江苏沙家浜化工设备有限公司)；500L单效外循环浓缩器(江苏沙家浜化工设备有限公司)；NSQ-2型转毂浓缩器(江阴吉瑞机械制造有限公司)；MJY12-3型真空低温液体连续干燥机(自动出料模块配备粉碎机的筛网为60目，上海敏杰制药机械有限公司)；DMA35型便携式电子密度计(奥地利安东帕有限公司)；BT-1000型粉体综合特性测试仪(丹东市百特仪器有限公司)；JSB3-01型电子计重秤(上海蒲春计量仪器有限公司)；H-class超高效液相色谱仪(美国沃特世公司)；METTLER TOLEDO XP6电子天平(瑞士梅特勒-托利多集团)；RO Lab Plus-L纯水系统(德国赛多利斯公司)。

川牛膝药材(批号：111807039，产地：四川省芦阳镇)由江阴天江药业有限公司过科家执业药师鉴定为苋科植物川牛膝CyathulaofficinalisKuan的干燥根；杯苋甾酮对照品(批号111804-201705，供含量测定用，含量以95.3%计)购于中国食品药品检定研究院；甲醇为色谱纯(赛默飞世尔科技(中国)有限公司)，水为超纯水。

2 方法与结果

2.1 川牛膝浸膏制备

称取80 kg川牛膝药材，除去杂质及芦头，洗净，润透，采用往复式切药机切2～4 mm厚片，投入多功能提取罐中，分别加8倍量水和6倍量水提取2次，每次提取1.5 h，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25(50 ℃)的浸膏，备用。

2.2 杯苋甾酮的测定方法

2.2.1 色谱条件与系统适用性试验 色谱柱为Agilent Poroshell 120 EC-C18柱(100 mm×2.1 mm，2.7 μm)，流动相为甲醇(A)-水(B)，梯度洗脱：0～2 min，10%A；2～3 min，10%～37%A；3～10 min，37%A；10～12 min，37%～100%A；12～14 min，100%～10%A，流速为0.3 mL/min，进样量为2 μL，柱温为25 ℃，检测波长为243 nm。理论塔板数按杯苋甾酮峰计算应不低于3 000。

2.2.2 对照品溶液制备 取杯苋甾酮对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1 mL含20 μg对照品的溶液，即得。

2.2.3 供试品溶液制备 取干膏粉约0.5 g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，精密加入70%甲醇25 mL，密塞，称定重量，超声处理(功率250 W，频率40 kHz)30 min，放冷，再称定重量，用70%甲醇补足减失的重量，摇匀、滤过，取续滤液，即得。

2.2.4 线性范围考察 精密量取对照品溶液0.1、0.2、0.4、1.0、2.0、4.0、10.0 mL，分别置于100 mL容量瓶中，加入50%甲醇定容至刻度，摇匀，分别按照“2.2.1”项下色谱条件依次进样，记录色谱峰面积。以峰面积为纵坐标(Y)，对照品质量浓度为横坐标(X)，绘制标准曲线，得线性回归方程为Y=1.54×106X-4 463，r=0.999 9，表明杯苋甾酮在0.02～2.00 μg/mL浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。

2.2.5 精密度试验 精密吸取对照品溶液，分别在“2.2.1”项色谱条件下重复进样6次，进样体积为2 μL，以对照品峰面积进行计算，杯苋甾酮峰面积的RSD为0.21%，表明仪器精密度良好。

2.2.6 稳定性试验 取同一供试品溶液，分别于制备后0、2、4、6、8、12、24 h注入液相色谱仪，记录峰面积，杯苋甾酮峰面积的RSD为1.24%，表明供试品溶液在24 h内稳定。

2.2.7 重复性试验 取待测干膏粉，按照“2.2.3”项下方法平行制备6份供试品溶液，进行样品测定，计算得杯苋甾酮质量分数的RSD为1.02%，表明该方法重复性良好。

2.2.8 加样回收率试验 取已知杯苋甾酮含量的干膏粉6份，分别精密加入杯苋甾酮对照品溶液适量，按照“2.2.3”项下方法制备供试品溶液，进样测定，其平均回收率为98.36%，RSD为1.56%，表明本法具有良好的回收率。

2.3 干膏粉水分含量测定

精密称取待测干膏粉约3.0 g，按照《中国药典》2015年版第四部中通则0832第二法进行测定，计算干膏粉水分含量。

2.4 干膏粉休止角的测定

取待测干膏粉，采用固定漏斗法，使用BT-1000型粉体综合特性测试仪测定休止角。

2.5 干膏粉压缩度的测定

使用BT-1000型粉体综合特性测试仪测定待测干膏粉的松密度(ρa)与振实密度(ρp)，计算压缩度=(ρp-ρa)/ρp。

2.6 川牛膝浸膏带式干燥的单因素试验

影响真空带式干燥的主要因素包括待测浸膏相对密度、各区加热板温度、进料频率、履带频率及罐体真空度等。一般来说，干燥时的真空度越高，越有利于水分的迁移，但不利于待干燥物料中的热传递，表现为初始升温时间过长；真空度越低，虽然可以提高热传递效率，但不利于干燥后期的传质过程，且易影响物料品质[13]。因此，本实验将真空度设定为该型设备所能达到的最高值1.0 kPa，对其他4个影响因素分别进行了考察。

2.6.1 浸膏相对密度考察 在试验过程中发现，浸膏相对密度高于1.25(50 ℃)时，物料较稠，易增加浓缩工序中的粘壁损失，且易堵塞进料系统的布料器；而浸膏相对密度过低时，由于含水量较大，干燥时间大大延长，且物料易溢出履带或受热喷溅而造成损失。因此，川牛膝浸膏相对密度为1.25(50 ℃)(浸膏含水率约为43%)时进行带式干燥较为适宜，本研究中将浸膏相对密度定为1.25(50 ℃)。

2.6.2 干燥加热温度考察 加热第3区为降速干燥阶段，加热板温度设定过高易导致物料温度显著升高，从而造成有效成分损失，因此本研究设定第3区加热温度为30 ℃。取川牛膝浸膏5 kg，均分为5份，分别设置一、二、三区加热温度为(110 ℃、90 ℃、30 ℃)、(115 ℃、95 ℃、30 ℃)、(120 ℃、100 ℃、30 ℃)、(125 ℃、105 ℃、30 ℃)、(130 ℃、110 ℃、30 ℃)，固定真空度为1.0 kPa，进料频率为15 Hz，履带频率为15 Hz，进行带式干燥，物料经出料螺杆输送至粉碎机(60目筛网)粉碎后，真空吸料收得干膏粉。测定干膏粉水分，结果随着加热温度的升高，干膏粉水分逐步降低，但当一区加热温度为130 ℃时，浸膏易因爆沸而四处飞溅。因此，选择正交试验加热温度为(115 ℃、95 ℃、30 ℃)、(120 ℃、100 ℃、30 ℃)、(125 ℃、105 ℃、30 ℃)。

2.6.3 进料频率考察 取川牛膝浸膏5 kg，均分为5份，固定一、二、三区加热温度为(120 ℃、100 ℃、30 ℃)，真空度为1.0 kPa，履带频率为15 Hz，分别设定进料频率为12 Hz、15 Hz、18 Hz、21 Hz、24 Hz，进行带式干燥，物料经出料螺杆输送至粉碎机(60目筛网)粉碎后，真空吸料收得干膏粉。测定干膏粉水分，结果干膏粉水分随进料频率增大而逐渐升高。当进料频率设定为21 Hz以上时，布料器涂布不均，料层较厚，干膏粉水分偏高。因此，选择正交试验进料频率为15 Hz、18 Hz、21 Hz。

2.6.4 履带频率考察 取川牛膝浸膏5 kg，均分为5份，固定一、二、三区加热温度为(120 ℃、100 ℃、30 ℃)，真空度为1.0 kPa，进料频率为15 Hz，分别设定履带频率为9 Hz、12 Hz、15 Hz、18 Hz、21 Hz，进行带式干燥，物料经出料螺杆输送至粉碎机(60目筛网)粉碎后，真空吸料得干膏粉。测定干膏粉水分含量，结果干膏粉水分含量随履带频率增大而逐渐升高。当进料频率设定为18 Hz以上时，干燥时间过短，干膏粉水分偏高。因此，在兼顾生产效率的基础上，选择正交试验履带频率为12 Hz、15 Hz、18 Hz。

2.7 基于熵权法的川牛膝浸膏带式干燥工艺评价

2.7.1 川牛膝浸膏带式干燥工艺正交试验 在查阅相关文献[14-15]并结合单因素试验的基础上，选取加热温度(A)、进料频率(B)、履带频率(C)为考察因素，因素水平见表1。取川牛膝浸膏9kg，均分为9份，采用熵权法对干膏粉水分含量、休止角、压缩度及杯苋甾酮转移率各指标进行权重分配，计算综合评价指标，按照L9(34)进行正交试验考察，试验结果见表2。

表1 因素水平设计

表2 L9(34)正交试验结果

2.7.2 川牛膝浸膏带式干燥研究数据处理 根据文献[10-12]给出的步骤，建立原始评价指标矩阵(X)如下。

计算Pij，将原始矩阵转换为概率矩阵(P)。

计算各项指标的信息熵(Hi)，得到评价指标的Hi。

Hi=[0.972 3 0.998 9 0.997 5 0.999 7]

计算第i项指标的系数(Wi)。

Wi=[0.878 2 0.034 4 0.078 8 0.008 7]

因此，水分含量、休止角、压缩度及杯苋甾酮转移率各评价指标的权重系数依次为0.878 2、0.034 4、0.078 8、0.008 7。

对于1个n行m列的概率矩阵，综合评价指标Mm=P1m×W1+P2m×W2+P3m×W3+…Pnm×Wn。其中，由于干膏粉水分含量、休止角、压缩度的值对干燥结果而言都是越低越优，而杯苋甾酮转移率为越高越优，因此当规定M值为越低越优时，杯苋甾酮转移率这一指标在公式中应体现为负贡献。

概率矩阵数据加权处理后得到综合评价指标(M)，对其进行方差分析，优选工艺参数。正交试验结果见表2，方差分析结果见表3。

表3 方差分析

在所选因素水平范围内，采用熵权法对结果进行综合评价，影响川牛膝浸膏带式干燥的因素主次顺序为B>C>A，即进料频率>履带频率>加热温度，其中进料频率为干燥过程中的显著影响因素(P<0.05)。由方差分析结果可知，因素A、C对实验结果无显著性影响。综合评价指标的值越低说明干燥效果越优，因此选择A2B1C3为最佳干燥工艺，即加热温度设定为(120 ℃、100 ℃、30 ℃)，进料频率为15 Hz，履带频率为18Hz。

2.7.3 工艺验证试验 为了验证所得工艺的稳定性，按照所优选的工艺条件进行3批验证试验(每批饮片投料量为50 kg)，测定干膏粉水分含量、休止角、压缩度及杯苋甾酮转移率，计算综合评分，结果见表4，表明该带式干燥工艺稳定、可行。

表4 验证试验结果

3 讨论

真空带式干燥技术是近年来在我国食品、精细化工、保健品及制药行业兴起的一项新技术，尤其适用于热塑性、热敏性、黏性高、易结团的物料以及不适宜采用喷雾干燥的物料，可以解决中药行业长期以来一直存在的中药浸膏难以干燥的问题[16]。与其他干燥方式相比，真空带式干燥技术的主要优点为料层薄、物料受热时间短、物料温度低、有效成分损失小、污染少、自动化程度高、运行成本低。

中药浸膏干燥评价体系中，除应考察干燥产品的水分含量、有效成分转移率和干燥速率外，与干燥产品质量相关的其他指标也应该予以重视，如干燥产品的色泽、粉体学性质及溶散时限等[9]。本研究考虑到干燥工序与后续制粒工序之间的衔接问题，在干燥工艺评价中引入干膏粉的休止角、压缩度作为综合评价指标的构成部分，评价体系更趋全面。

在试验数据处理过程中利用熵权法进行客观赋权，各评价指标的权重系数完全来自于对实验数据本身的数理分析，清晰地反映了各评价指标在不同干燥条件下的客观变化规律，在一定程度上减少了主观因素对实验结果的干扰[10]。本实验所优选的带式干燥工艺经过验证稳定可行，可用于川牛膝制剂的工业化生产。