大剂量干扰素结合手术对皮肤恶性黑色素瘤患者生活质量及预后的影响

李庆仁

江西省皮肤病专科医院皮肤美容外科，江西南昌 330000

皮肤恶性黑色素瘤是来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，发病年增长率高达3%～5%，该病在发病早期即可发生转移，一般预后效果较差[1]。皮肤黑色素瘤表现为色素性皮损在数月或是数年中发生明显的改变，这种肿瘤发病率比较低，但是其恶性程度比较高，大部分患者在疾病早期即发生病灶转移，临床死亡率较高，因此早期诊断、早期治疗非常的关键。随着恶性黑素瘤发病机制研究的深入，手术结合免疫疗法已经成为临床治疗该病的首选方式，对于原位恶性黑色素瘤，通过手术切除病灶肿瘤可在短期内改善患者症状，但预后转移和复发几率较大。处于中后期的恶性黑色素瘤在术后需要结合其他疗法辅助治疗，而干扰素是目前被临床唯一证实可延长恶性黑色素瘤患者总生存期（OS）的药物。相关研究显示，通过扩大皮瓣及皮片切除范围，修复后再进行免疫治疗能显著提升治疗效果[2]。目前鲜有关于不同剂量干扰素对恶性黑色素瘤患者预后影响的报道。基于此，本研究拟探讨大剂量干扰素结合手术对皮肤恶性黑色素瘤患者生活质量及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2019年1月于江西省皮肤病专科医院接受治疗的80 例皮肤恶性黑色素瘤患者作为研究对象，按随机数字表法分为两组，每组40 例。对照组中，男21 例，女19 例；年龄41～68 岁，平均（52.65±3.52）岁；癌症分期：Ⅰ期18 例，Ⅱ期15 例，Ⅲ期7 例。观察组中，男20 例，女20 例；年龄42～69 岁，平均（52.79±4.12）岁；癌症分期：Ⅰ期16 例，Ⅱ期17例，Ⅲ期7 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经江西省皮肤病专科医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①耐受本研究所用药物及符合手术指征[3]；②预计生存期≥3 个月；③患者及家属均自愿签署知情同意书；④配合完成问卷。排除标准：①伴有其他类型恶性肿瘤者；②精神异常者。

1.3 方法

对照组采用手术+小剂量干扰素方案治疗，患者经确诊后根据肿瘤浸润厚度评估并确定广泛切除范围，肿瘤厚度＜1 cm，切缘距肿瘤1 cm 即可；肿瘤厚度为1～2 cm，切缘距离肿瘤1.5～2.0 cm；肿瘤厚度3～4 cm，切缘距离肿瘤应2 cm；肿瘤厚度＞4 cm，切缘应距离肿瘤＞2 cm；原位癌者切缘距肿瘤0.5～1.0 cm。如伴有淋巴结肿大需行淋巴结清扫术。术后进行小剂量重组人干扰素β-1b（拜耳先灵医药，国药准字S20130094，规格：0.3 mg，生产批号：20180612）免疫治疗，术后即刻肌注900 万IU，隔1 d 后再肌注1800 万IU，治疗期间提供退热、补液等对症治疗，并密切观察患者肝肾功能。

观察组在手术基础上结合大剂量干扰素免疫治疗，术后即刻给予干扰素2000 万IU/m2进行诱导，之后按照1800 万～2200 万IU/m2维持1 个月，1 次/d，5 次/周；2 个月后按900 万IU/m2维持治疗，1 次/d，3次/周。治疗过程中若出现白细胞低于正常值，采用药物提升白细胞。

两组患者均接受治疗12 个月。

1.4 观察指标及评价标准

①生存质量：治疗前、治疗12 个月后，通过生存质量量表（SF-36）[4]分别从总体健康、社会功能、生命活力、情感职能、精神健康、生理智能、躯体职能、身体疼痛8 个维度分别进行评价，每个维度均采用百分制，分数越高表示患者相应的生活质量越好。②随访并比较两组12 个月后生存率和复发率。

1.5 统计学方法

采用SPSS22.0 软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后SF-36 评分的比较

治疗前两组SPF-36 各维度评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12 个月后，两组患者SF-36各维度评分均高于治疗前，且观察组评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后SF-36 评分的比较（分，±s）

表1 两组患者治疗前后SF-36 评分的比较（分，±s）

与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别总体健康评分 社会功能评分活力评分情感职能评分 精神健康评分 生理智能评分 躯体职能评分 身体疼痛评分对照组（n=40）治疗前治疗后观察组（n=40）治疗前治疗后46.36±4.36 69.32±6.83a t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值47.13±5.02 82.14±8.11a 0.732 0.466 7.647 0.000 62.36±5.12 72.75±8.24a 62.71±5.33 83.52±10.16a 0.300 0.765 5.207 0.000 64.22±6.12 70.57±6.45a 64.34±5.78 83.41±8.83a 0.090 0.928 7.427 0.000 59.26±4.69 72.45±8.45a 59.77±5.11 85.21±9.56a 0.465 0.643 6.325 0.000 60.22±5.78 66.47±6.14a 60.81±6.24 81.14±8.04a 0.439 0.662 9.171 0.000 58.26±5.27 64.59±6.38a 58.55±4.79 76.89±7.69a 0.258 0.797 7.785 0.000 61.26±5.69 70.08±6.21a 61.73±6.00 78.89±7.69a 0.360 0.720 5.637 0.000 57.26±5.66 64.96±7.14a 57.43±6.13 70.14±8.65a 0.129 0.898 2.921 0.000

2.2 两组患者治疗前后生存率和复发率的比较

观察组治疗12 个月后生存率为97.50%（39/40），高于对照组的80.00%（32/40），差异有统计学意义（χ2=4.507，P=0.034）；观察组治疗12 个月后复发率为5.13%（2/39），低于对照组的25.00%（8/32），差异有统计学意义（χ2=4.312，P=0.040）。

3 讨论

皮肤恶性黑色素瘤是表皮基底黑色素细胞病变发展形成的皮肤恶性肿瘤，虽然该病的临床发病率比鳞状细胞癌、基底细胞癌低，但转移发生较早，且预后复发率极高，其发病率按照每年3%～5%的速率不断上升[5]。因此，早诊断早治疗是改善患者预后和结局的关键。皮肤恶性黑色素瘤患者的预后效果与治疗时机。治疗方式和肿瘤是否已发生转移等因素均有一定相关性[6]。早期手术是临床治疗皮肤黑色素瘤的主要方式，但临床为提升治疗效果。降低术后复发率，通常辅助放疗。免疫治疗等治疗方式。干扰素是临床常用的抗肿瘤和抗病毒药物，也是一种免疫抑制调节剂，临床对于干扰素的使用剂量一直存在争议。美国癌症联合委员会批准可用2000 万IU/m2大剂量重组干扰素α-2b 治疗黑色素瘤ⅡB 及Ⅲ期患者，而欧洲也普遍采用1000 万IU/㎡的中间剂量，而不是采用300 万IU/m2的小剂量[7]。国内有临床试验证实，与小剂量使用干扰素比较，大剂量干扰素辅助治疗恶性黑色素瘤能有效增加患者的总生存率[8]。

本研究结果显示，治疗12 个月后观察组SF-36各项评分均高于对照组，复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示大剂量干扰素结合手术治疗皮肤恶性黑色素瘤患者能提升患者生活质量，降低术后复发率和死亡率，利于预后。手术治疗皮肤恶性黑色素瘤越早越利于预后，通过正确评估病灶浸润范围将原发病灶和周边淋巴管彻底清除，能有效降低肿瘤转移及复发几率[9]。手术治疗皮肤恶性黑色素瘤的时机越早预后效果也会越好，手术将原发病灶及周围淋巴管彻底切除后能有效避免肿瘤转移和复发的几率，从而达到延长患者的生存期，也利于提升患者的预后生活质量。按照以往肿瘤切除惯例，切缘至少要距离病灶4 cm 以上，如肿瘤在手足部通常进行截至治疗[10]。就恶性黑色素瘤而言，肿瘤厚度一定程度上决定了患者的生存率，本研究在肿瘤病理深度基础上安全切除病灶，对于淋巴结阳性患者行淋巴结清扫术，有效清理病灶的基础上最大限度保留创周组织，降低患者的身心创伤，也为后期皮瓣修复和恢复提供有利条件[11]。皮肤恶性黑色素瘤的手术切除深度通常要求达到深筋膜层，术中要通过皮瓣修复的方式切除骨膜浅面，另外，在修复皮片时考虑到移植后的生理功能、外观的美观性等因素，应尽量保留足跟部脂肪组织。进行头面部肿瘤切除时深度要尽量偏大，临床通常选择切除到肌膜表面，并综合评估肿瘤浸润深度，再确定最终清扫范围。腹股沟淋巴结阳性患者在予以淋巴结清扫的同时，还需术中联合冰冻处理，以确保在安全切除病灶后最大程度保留创周组织量，从而减轻手术对患者的身心创伤，也有利于术后创区修复和预后功能重建。免疫疗法治疗恶性肿瘤的临床效果已得到广泛证实，其中干扰素是临床常用的细胞免疫药物，在恶性黑色瘤等恶性疾病中的应用较为广泛。与常规的放化疗方式相比，免疫方案治疗恶性肿瘤能在稳定患者病情的基础上减少不良反应发生率。因此，患者对该种治疗方式依从性较高。关于免疫方案的具体治疗时机，应选择在术后伤口愈合开始前进行早期治疗，此时能大大提升其细胞免疫监视的作用，抑制早期肿瘤转移或复发的效果更佳。重组人干扰素β-1b 不仅具有广谱抗病毒作用，还能抑制肿瘤活性，大剂量治疗恶性肿瘤能增强树突状细胞呈递抗原功能，激活人体自然杀伤细胞，加速恶性肿瘤溶解凋亡，通过增强机体免疫功能[12]。相关研究显示，干扰素能通过改善患者免疫功能提升患者术后生存率，但同时也伴随食欲减退。疲劳无力及发烧等不良反应，总体而言获益大于风险[13-14]。由于时间限制，本研究以1年作为生存和复发的观察期，对于远期影响来说还具有一定的局限性，在接下来的研究中将扩充样本、延长观察时间，不断完善研究结果。

综上所述，大剂量干扰素结合手术治疗皮肤恶性黑色素瘤患者能提升患者生活质量，降低术后复发率和死亡率，利于预后。