中国人群2型糖尿病周围神经病变危险因素的系统评价

秦 明 宋玉玲 张 亭 刘长梅

滨州医学院附属医院内分泌科，山东滨州 256600

2 型糖尿病（T2DM）是一种常见的内分泌代谢性疾病，随着生活方式水平的提高，生活方式及饮食结构的改变，寿命的延长及人口老龄化，中国糖尿病患病率正逐年迅速上升。糖尿病的慢性并发症较多，糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN），则是其中一种危害性较大的常见并发症[1-2]。它可导致自主神经、运动神经及感觉神经等多种神经伤害，进而导致机体的感觉障碍和运动障碍。它的致残率和死亡率已经成为继肿瘤、心血管疾病之后的人类第三大慢性非传染性疾病。DPN 作为最常见的糖尿病神经系统并发症[3]，DPN 在发病早期，起病隐匿、缓慢、且自觉症状严重程度不一；后期可出现感觉缺失、接触加重的足部烧灼感、足部麻木针刺感，神经痛的发生，进行性加重，晚期可导致肌肉萎缩甚至最终会导致截肢（趾）。DPN 严重影响患者的生活质量、日常生活能力，增加家庭的负担，带给患者负面情绪，同样也会带来医疗相关的社会、经济问题。DPN 是由多因素综合影响而形成的这一观点已经得到认可，所以，及早识别影响DPN 发生的危险因素，有利于DPN 的早期防治，研究意义极大。目前有关DPN 的危险因素研究的文献较多，研究的主要因素有年龄、糖化血红蛋白、吸烟、糖尿病视网膜病变、体重指数、空腹血糖、餐后2 h 血糖、血清总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等。但受样本类型、样本量、研究对象及地域等因素的影响，研究结果各有不同。本研究旨在通过系统评价综合既往的研究结果，明确中国人群T2DM 周围神经病变患者的危险因素，为进一步了解T2DM 合并DPN 的原因及改进预防策略提供了科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）和万方科技期刊全文数据库（WanFang），以“糖尿病神经病变/糖尿病周围神经病变/危险因素/影响因素”“diabetic neuropathy/diabetic peripheral neuropathy/risk factor/influence factor”等作为自由检索词，同时结合主题词进行检索，检索时间限定为2000年1月～2020年2月，语言限定为中文和英文。若摘要初步符合纳入标准，进一步筛选出重复文献，最后查找全文。对于有参考文献出处的，手工检索出可能获取全文的杂志。

1.2 文献的纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型，包括国内外所有近20年来已公开发表的关于中国DPN 危险因素的病例对照研究、队列研究和横断面研究，临床研究既可来自多中心，也可来自单中心；②研究对象主要为中国T2DM患者；③研究内容主要是中国T2DM 患者DPN 的危险因素；④文献中有DPN 的诊断标准；⑤文献中可以提供OR 值及其95%可信区间（CI），或可以转化为OR值及95%CI，并有相关的统计指标量。

排除标准：①病例报告类型、综述类型、重复发表的文献；②无法获取全文及原始数据的文献；③研究对象为特定人群（如青少年、孕妇、老年人等）的文献。

1.3 文献资料提取与质量评价

由两名评估人员独立进行文献的资料提取与质量评价，并进行交叉核对，如有意见分歧，则由第三方协助判断，缺少的数据通过电子邮件与作者联系进行补充。对文章中筛选文献质量评价参照纽卡斯卡-渥太华（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）量表[4]，病例对照研究文献的质量评价根据病例组与对照组的可比性以及暴露对文献进行偏倚风险的整体评价，共8 个条目，得分越高，表明文献的质量越高。横断面研究文献质量评价根据美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的对横断面研究的评判标准[5]，得分越高，代表文献的质量越高。0～3 分为低质量，4～7 分为中等质量，8～11 分为高质量。

1.4 统计学方法

应用Rev Man 5.3 软件进行统计分析。合并效应值应该选用加权均数差（weighted mean difference，WMD）和95%CI，纳入研究的异质性采用χ2检验进行检测。根据文献中的I2值判断异质性大小，若I2＜50%，采用固定效应模型合并效应值进行系统评价；若I2≥50%，采用随机效应模型合并效应值进行系统评价。发表偏倚采用漏斗图法进行检测。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索文献2105 篇，其中英文文献638 篇，中文文献1467 篇。最终纳入12 篇[6-17]，其中中文文献8篇[6-9，12-14，17]，英文文献4 篇[10-11，15-16]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献基本信息

纳入文献的基本情况结果见表1。

2.3 纳入研究的文献质量评价

纳入的12 篇文献中，1 篇为病例对照研究，11 篇为横断面研究。根据NOS 量表及AHRQ 量表，11 篇文献为中质量文献，1 篇文献为高质量文献（表2）。

2.4 DPN 危险因素的系统评价

2.4.1 糖尿病患者发生DPN 的年龄相关危险因素 12篇文献[6-17]报道了患者年龄与DPN 的关系，对数据类型为连续变量的11 篇文献[6-13，15-17]进行效应值合并，由于研究间存在异质性（I2＝65%，P=0.001），故采用随机效应模型进行综合分析，结果显示，差异有统计学意义[WMD＝3.90，95%CI（2.91，4.89），P＜0.000 01]（图2）。数据类型为分类变量的1 篇文献[9]，结果显示，差异有统计学意义（χ2=10.731，P＝0.001）。得出结论：年龄是糖尿病患者发生DPN 的危险因素。

2.4.2 糖尿病患者发生DPN 的糖化血红蛋白相关危险因素 12 篇文献[6-17]报道了糖化血红蛋白与DPN 的关系，对数据类型为连续变量的12 篇文献进行效应值合并，由于研究间存在异质性（I2＝87%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型进行综合分析，结果显示，差异有统计学意义[WMD＝0.43，95%CI（0.19，0.67），P=0.0004]（图3）。得出结论：糖化血红蛋白是糖尿病患者发生DPN 的危险因素。

2.4.3 糖尿病患者发生DPN 的糖尿病病程相关危险因素 11 篇文献[6-11，13-17]报道了糖尿病患者病程与DPN 的关系，对数据类型为连续变量的11 篇文献进行效应值合并，由于研究间存在异质性（I2＝80%，P=0.0001），故采用随机效应模型进行综合分析，结果显示，差异有统计学意义[WMD＝2.55，95%CI（1.74，3.36），P＜0.000 01]（图4）。得出结论：糖尿病病程是糖尿病患者发生DPN 的危险因素。

2.4.4 糖尿病患者发生DPN 的空腹血糖相关危险因素9 篇文献[6-9，11-14，17]报道了空腹血糖与DPN 的关系，对数据类型为连续变量的9 篇文献进行效应值合并，由于研究间存在异质性（I2＝89%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型进行综合分析，结果显示，差异有统计学意义[WMD＝0.84，95%CI（0.30，1.39），P=0.002]（图5）。得出结论：空腹血糖是糖尿病患者发生DPN 的危险因素。

表1 纳入文献的信息

表2 文献质量评价表

图2 年龄的系统评价森林图

图3 糖化血红蛋白的系统评价森林图

图4 糖尿病病程的系统评价森林图

图5 空腹血糖的系统评价森林图

2.4.5 糖尿病患者发生DPN 的餐后2 h 血糖相关危险因素 5 篇文献[6-9，11，14，17]报道了患者餐后2 h 血糖与DPN的关系，对数据类型为连续变量的5 篇文献进行效应值合并，由于研究间存在异质性（I2＝97%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型进行综合分析，结果显示，差异无统计学意义[WMD＝1.39，95%CI（-0.22，3.01），P=0.09]（图6）。得出结论：餐后2 h 血糖不是糖尿病患者发生DPN 的危险因素。

图6 餐后2 h 血糖的系统评价森林图

2.4.6 糖尿病患者发生DPN 的收缩压相关危险因素10 篇文献[6-12，14-16]报道了患者收缩压与DPN 的关系，对数据类型为连续变量的9 篇文献[6-12，14-15]进行效应值合并，由于研究间不存在异质性（I2＝48%，P=0.05），故采用固定效应模型进行综合分析，结果显示，差异有统计学意义[WMD＝2.19，95%CI（1.33，3.05），P＜0.000 01]（图7）。数据类型为分类变量的1 篇文献[9]，结果显示，差异无统计学意义（χ2=1.656，P＝0.199）。得出结论：收缩压不是糖尿病患者发生DPN 的危险因素。

图7 收缩压的系统评价森林图

2.4.7 糖尿病患者发生DPN 的舒张压相关危险因素10 篇文献[6-12，14-16]报道了患者舒张压与DPN 的关系，对数据类型为连续变量的9 篇文献[6-12，14-15]进行效应值合并，由于研究间不存在异质性（I2＝38%，P=0.12），故采用固定效应模型进行综合分析，结果显示，差异无统计学意义[WMD＝-0.25，95%CI（-0.75，0.25），P=0.33]（图8）。数据类型为分类变量的1 篇文献[9]，结果显示，差异无统计学意义（χ2=0.014，P＝0.937）。得出结论：舒张压不是糖尿病患者发生DPN 的危险因素。

图8 舒张压的系统评价森林图

2.4.8 糖尿病患者发生DPN 的胆固醇含量相关危险因素 11 篇文献报道了患者胆固醇与DPN 的关系，对数据类型为连续变量的11 篇文献[7-17]进行效应值合并，由于研究间不存在异质性（I2＝42%，P=0.07），故采用固定效应模型进行综合分析，结果显示，差异无统计学意义[WMD＝-0.03，95%CI（-0.10，0.05），P=0.48]（图9）。得出结论：胆固醇不是糖尿病患者发生DPN的危险因素。

图9 胆固醇含量的系统评价森林图

2.4.9 糖尿病患者发生DPN 的三酰甘油相关危险因素11 篇文献[7-17]报道了患者三酰甘油与DPN 关系，对数据类型为连续变量的7 篇文献[6-7，11-14，17]进行效应值合并，由于研究间存在异质性（I2＝52%，P=0.05），故采用随机效应模型进行综合分析，结果显示，差异无统计学意义[WMD＝-0.15，95%CI（-0.32，0.03），P=0.10]（图10）。得出结论：三酰甘油不是糖尿病患者发生DPN 的危险因素。

图10 三酰甘油的系统评价森林图

2.4.10 糖尿病患者发生DPN 的体重指数相关危险因素 10 篇文献[6，8-13，15-17]报道了患者体重指数与DPN的关系。对数据类型为连续变量的10 篇文献进行效应值合并，由于研究间不存在异质性（I2＝39%，P=0.10），故采用固定效应模型进行综合分析，结果显示，差异无统计学意义[WMD＝0.08，95%CI（-0.10，0.25），P=0.37]（图11）。得出结论：体重指数不是糖尿病患者发生DPN 的危险因素。

图11 体重指数的系统评价森林图

2.5 敏感性分析

由于本研究先对文献进行了筛选，事先剔除了研究条件不相符的文献，保证了文献的高质量，且对每个指标进行敏感性分析，结果显示，固定效应模型与随机效应模型分析结果一致，这也说明了系统评价结果的稳定性和可靠性。根据各因素形成的漏斗图，漏斗图中基本符合倒置状对称，提示本结果偏倚一般。

3 讨论

本研究采用系统评价的方法纳入2986 例病例和4900 例对照，对10 种常见的危险因素进行评价，得出的结论为年龄、糖化血红蛋白、糖尿病病程、空腹血糖是DPN 的重要危险因素，而餐后2 h 血糖、三酰甘油、胆固醇、收缩压、舒张压、体重指数对DPN 的发生均无影响。研究发现[18]，糖尿病患者神经密度减少、尤其是小神经纤维病变多伴有表皮内神经纤维密度减少等因素与T2DM 合并DPN 患者的年龄大、病程长密切相关。此类患者年龄增大、病程延长，皮肤去神经化、血管硬化、血管内皮损伤，加重了神经细胞营养供应不足，更易发生DPN。且随着患者年龄增大及病程延长，机体功能下降，代谢紊乱加重，葡萄糖毒性等因素多发病导致DPN 发生。糖化血红蛋白也是T2DM合并DPN 的一个重要危险因素。有研究报道[19]，糖化血红蛋白水平与DPN 患病率相关，随着血红蛋白水平增高，DPN 患病率明显增高。也有研究表明[20]，糖化血红蛋白与DPN 的严重程度呈正相关。糖化血红蛋白反映近2～3 个月的血糖水平，因此，降低糖化血红蛋白水平可以有效预防、延缓和阻止DPN 发生与发展。糖化血红蛋白的增高提示患者长期高血糖，长期高血糖可以损伤血管内皮细胞功能引起神经微循环障碍，导致DPN 的进一步发展[21]。具体原理为长期高血糖可以通过引起葡萄糖多元醇代谢增强、提高糖基化终末产物水平增强氧化应激反应、导致细胞因子分泌紊乱等，进一步导致神经结构和功能受损。研究表明[22]，糖尿病并发症的发生率与糖尿病病程呈正相关，出现DPN 的风险随着糖尿病病程延长而提高。病程5年的糖尿病患者的DPN 的发病率为15.0%～16.7%，而病程10年的糖尿病患者的DPN 发病率明显升高，可上升至42%～50%。有研究证明[23]，空腹血糖水平与DPN 的发生成正相关。持续的空腹高血糖刺激可导致糖基化终末产物（AGEs）生成增多，终末产物的蓄积可通过多种途径损伤神经组织，引发一系列的代谢紊乱，最终导致DPN 的发生。本项研究纳入的12 篇文献中，仅有3 篇对T2DM 合并视网膜病变进行了研究，由于篇数太少，本研究未对其进行系统评价。糖尿病合并视网膜病变对DPN 的影响在中国人群中研究相对较少，为今后的研究提供了思路。有研究表明吸烟也是DPN 发生的独立危险因素之一。吸烟可增强糖尿病患者胰岛素抵抗、增加其内皮功能紊乱及炎性反应，从而升高DPN 及糖尿病其他并发症发病率[24]。此外，吸烟会使血管痉挛及血黏度增加，与糖尿病、心脑血管并发症的发生密切相关。目前报道的世界上各种人群的T2DM 并发DPN 的危险因素包括维生素D[25-27]、C-肽[11]、吸烟、高脂血症[26]、长期高血糖[25-26]等。中国人群关于部分危险因素的研究文献较少，需要在未来进一步探索这些风险因素。

纳入研究的方法学质量分析，本研究仅纳入横断面研究和病例对照研究，研究中纳入11 项横断面研究中，质量评价得分均≥7 分，总体质量为中等，所有研究均明确了资料的时间段，针对各项分组，列出了明确的标准，分组资料更加详细。纳入的1 项病例对照研究中，质量评价得分为7 分，质量为中等。明确阐明了病例及对照的定义，以及病例的代表性。目前，国内对DPN 的危险因素的探究不够深入，今后需开展更多设计严谨、针对DPN 危险因素的前瞻性队列研究，更科学地评价DPN 相关危因素。本研究纳入的12 篇文献存在着诊断、排除标准不一致，分组标准不一致，患者病变程度描述不详细等，导致系统评价可能存在一定的偏倚，且偏倚类型不同。此外，有些研究只涉及到了部分因素、设计不够严谨，相关的暴露因素未被纳入研究，以上各种因素可能对本研究的分析结果产生一定影响。为进一步寻找中国人群T2DM周围神经病变发生发展的危险因素，更需要设计合理、标准一致、高质量、大样本、多中心的研究加以验证。

综上所述，现有的证据表明年龄、糖化血红蛋白、糖尿病病程、空腹血糖是DPN 重要的危险因素，其他因素与DPN 的联系尚不明确，有待于进一步研究证实。