老年男性血浆同型半胱氨酸水平与髋关节骨密度的相关性分析

范 斌 李晓玉 张 萍

北京积水潭医院干部科，北京 100035

目前我国65 岁以上老年人已有约1.4 亿，随着我国老龄人口的增加，与年龄相关的骨质疏松发病率也逐渐增多。我国50 岁以上人群骨质疏松患病率女性为20.7%，男性为14.4%；60 岁以上人群患病率明显增高，女性尤为突出[1]。骨质疏松引起的髋部骨折可导致高致死率及致残率，1 年内将有20%患者致死并有50%患者致残，即使手术治疗，术后死亡率仍高达15.7%[2]。目前已知骨质疏松相关危险因素[3-4]包括高龄、低体重以及一些内分泌疾病、肾脏疾病、消化道疾病、血液系统疾病、风湿免疫病等。而近年来，对于高同型半胱氨酸血症与骨质疏松症的关系也引起了越来越多的重视[5]。本研究将探讨老年男性血浆同型半胱氨酸（Hcy）与髋关节骨密度的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年1 月—2017 年12 月于北京积水潭医院老年科住院男性患者246 例。纳入标准：男，年龄≥65 周岁，签署知情同意书并已全部完成相关化验检查。排除标准：存在严重未控制的高血压、严重未控制糖尿病，严重肝肾功能异常、严重的心脑血管疾病、存在影响骨代谢的继发性因素（如甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、风湿免疫病），近3 个月服用过影响同型半胱氨酸的药物（如叶酸、维生素B12），近半年应用过抗骨质疏松药物（如双磷酸盐、特立帕肽）。

1.2 方法

收集一般临床资料包括：年龄、身高、体重、体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血肌酐（Scr）、25 羟维生素D3[25-（OH）D3]、血清钙（Ca）、磷（P）、甲状旁腺激素（PTH）、血浆Hcy。收集骨代谢指标包括：总Ⅰ型前胶原N 端延长肽（TP1NP）、Ⅰ型胶原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）、N-端骨钙素（OC）；髋部骨密度包括股骨颈骨密度，股骨大粗隆骨密度和股骨全部骨。依据2014 AHA/ASA卒中和短暂脑缺血发作（TIA）二级预防指南建议，将血清同型半胱氨酸水平分为高（H）Hcy 组（≥15 μmol/L）及正常组（＜15 μmol/L），其中HHcy 组86 例，正常组160 例。其中上述生化指标由北京积水潭医院生化实验室完成，仪器为日立公司7600 生化分析仪。骨密度测定由北京积水潭医院骨密度室完成，采用美国GE公司i-DXA 双能X 线骨密度仪。

1.3 统计学方法

采用SAS 9.4 软件对所得数据进行统计分析。正态分布计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用t检验。计数资料以例数表示。髋关节骨密度与其他因素相关性采用Pearson 相关分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

两组患者年龄、BMI、HbA1c、SBP、DBP、LDL-C、SCr、25-（OH）D3、Ca、P 水平比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性；HHcy 组PTH 水平高于正常组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者骨代谢标志物及骨密度比较

两组患者TP1NP、β-CTX、OC 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；HHcy 组股骨颈、股骨大粗隆及股骨全部的骨密度低于正常组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表1 两组患者一般临床资料比较（±s）

表1 两组患者一般临床资料比较（±s）

注：BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Scr：血肌酐；25-（OH）D3：25-羟维生素D3；HbA1c：糖化血红蛋白；PTH：甲状旁腺激素；Ca：钙；P：磷。1 mmHg=0.133 kPa

表2 两组患者骨代谢标志物及骨密度比较（±s）

表2 两组患者骨代谢标志物及骨密度比较（±s）

注：TPINP：总Ⅰ型前胶原N 端延长肽；β-CTX：Ⅰ型胶原羧基端肽β 特殊序列；OC：N-端骨钙素

2.3 Pearson 相关分析结果

2.3.1 Hcy 与骨密度的相关性 将Hcy 作为自变量，将股骨颈、股骨粗隆及股骨全部骨密度作为因变量。结果显示，HCY 水平与股骨颈、股骨大粗隆及股骨全部骨密度呈负相关（r=-0.267、-0.165、-0.209，P ＜0.05）。

2.3.2 PTH 与骨密度的相关性 将PTH 作为自变量，将股骨颈、股骨粗隆及股骨全部骨密度作为因变量。结果显示，PTH 水平与股骨颈、股骨大粗隆及股骨全部骨密度呈负相关（r=-0.160、-0.123、-0.133，P ＜0.05）。

3 讨论

Hcy 是一种含巯基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中重要的中间产物。自从1969 年Mccully发现同型半胱氨酸以来，以往大量的研究均证实其与动脉硬化及心脑血管疾病存在密切关系[6-7]。本研究结果显示，HHcy 组与正常组在代谢综合征各组分如血压、血糖、血脂方面比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），这与有些国内学者[8-9]得到的结论不一致。考虑可能原因：药物治疗后得到控制；严重血压血糖控制不佳者未列入本研究对象。需进一步研究证实相关关系。

而近年各国均有研究显示，高Hcy 与骨质疏松存在密切关系[10-13]。本研究结果显示，HHcy 组髋部骨密度明显低于同型半胱氨酸正常组，且髋部骨密度与Hcy 水平呈负相关，这与其他一些研究结果相同[14-15]。提示Hcy 升高同样也是髋部骨密度降低的危险因素，此结果提示应重视高同型半胱氨酸血症对骨密度的影响。而亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性可导致血浆Hcy 升高，李冬华等[16]做了相关meta分析后认为，TT 基因型血Hcy 较TC/CC 更高，而骨密度确有下降趋势，提示Hcy 升高可导致骨密度减低。血浆Hcy 水平增高导致骨密度下降相关机制可能为[17-18]：血浆Hcy 水平升高可促进破骨细胞活性，增加骨吸收；并可以通过阻碍骨基质胶原蛋白的连接，影响骨基质的形成以及通过影响成骨细胞蛋白合成从而减弱成骨细胞功能等。而叶酸与维生素B12作为降低Hcy 的经典药物，有研究[19-20]给予补充叶酸和维生素B12降低Hcy 后，也得到了可升高骨密度的结论，进一步证实了高Hcy 水平可导致骨密度下降的结论。

在本研究中，骨代谢标志物TP1NP、β-CTX、OC在HHcy 组与正常组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这与以往一些研究结果不同[10,12,21]。有结果显示，Hcy与骨吸收标志物β-CTX 成正相关，而与TP1NP、OC无关。推测本结果可能原因为：本研究入选均为高龄患者，为低骨转换人群，可能对结果存在影响。入选患者均为住院患者，给予补充维生素D 及钙剂治疗可能对骨代谢有一定影响[22-23]。

本研究得到了Hcy 升高组PTH 水平明显高于Hcy 正常组的结论。目前对于二者关系相关性研究较少，具体机制有待于进一步明确。相关研究[24-25]在对高血压及肾衰竭患者Hcy 与PTH 相关性研究中，得到了与本研究相同的结论。而PTH 升高可通过影响钙磷和维生素D 代谢[26]，增加骨吸收等机制导致骨质疏松。推测Hcy 导致骨密度下降机制中，PTH 升高可能也是中间途径之一。

综上所述，老年男性患者髋关节骨密度与Hcy 水平呈负相关，应重视高Hcy 导致的骨密度减低，积极治疗高同型半胱氨酸血症对于延缓髋关节骨密度降低具有重要意义。