阿法替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌剂量选择研究

温婷 刘郑生

口服不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)阿法替尼治疗晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)的疗效优于一线化疗[1]。Lux-Lung实验证明了阿法替尼治疗明显改善了NSCLC患者的无进展生存期、总生存期、生活质量和症状[2]。临床试验中其有效率高达50%以上[3]。然而，与第一代EGFR-TKIs相比，严重不良事件的发生率更高，如腹泻、皮疹、甲沟炎和口炎[4]。对EGFR阳性的NSCLC患者，通过减少阿法替尼的剂量，来适当降低的不良反应是非常重要的。Lux-Lung 6系列实验证明，较低体表面积和体力状况评分的患者可能更需要减少初始剂量[5]。因此，本研究对我院阿法替尼治疗EGFR阳性的NSCLC患者不同剂量的疗效进行了回顾性和观察性研究。

资料与方法

一、研究对象

本研究回顾性分了2016年1月至2018年1月在宝鸡市人民医院首次使用阿法替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者的资料，由于该研究为回顾性研究，无需宝鸡市人民医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。其中观察组26例，男性16例，占比61.5%，女性10例，占比38.5%，年龄51～72岁，平均65.3± 17.2岁，按2019年国际抗癌联盟第8版TNM分期[6]，ⅢB期18例，占比69.2%，Ⅳ期8例，占比30.8%。对照组28例，男性20例，占比71.4%，女性8例，占比28.6%。年龄55～68岁，平均61.3± 12.6岁，ⅢB期21例，占比75.0%，Ⅳ期7例，占比25.0%。

二、治疗方案

阿法替尼每次口服30 mg或40 mg，每天口服一次，一直治疗直至疾病进展或不良反应无法忍受。初始剂量、减少量(或暂时中断)和终止等决定由主治医师确定。如果一线阿法替尼治疗显示疾病进展，则允许患者进行所需的任何后续治疗，包括继续阿法替尼治疗、更换其他方案或不再进行任何治疗。

三、观察与评价指标

组织学诊断和NSCLC分期依据第7版世界卫生组织分类，体力状况评分根据东方合作肿瘤组织的分类进行评估[7]。计算客观缓解率(objective response rates，ORRs)和疾病控制率(disease control rates，DCRs)。其中ORRs=完全缓解率+部分缓解率。DCRs=完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定率。与阿法替尼治疗相关的毒性根据第4版不良事件的常用术语标准进行分级[8]。无病进展生存时间(median progression-free survival，PFS)是指从开始服用阿法替尼到出现疾病进展的时间。总生存时间(overall survival，OS)定义为从开始服用阿法替尼到患者死亡或随访结束的时间。

四、统计学方法

结 果

一、研究人群基线临床特征比较结果

包括54例EGFR突变阳性的NSCLC患者。两组患者基线临床特征(见表1)。两组患者在年龄，性别，体重指数(Body Mass Index，BMI)，体能分级，体表面积，肺癌TNM分期，吸烟史，突变类型方面差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者的基线临床特征比较

二、治疗近期疗效及药物减量或停药结果

小剂量阿法替尼组患者3个月完全缓解例数为4例，部分缓解例数为16例，疾病稳定例数为3例，疾病进展3例，ORRs为76.9%，DCRs为88.5%，因2级不良反应减少剂量患者2例，需要减少剂量的2例患者均为腹泻，最终剂量20 mg/d，无停药病例。常规阿法替尼组患者3个月完全缓解例数为5例，部分缓解例数为15例，疾病稳定例数为5例，疾病进展3例，ORRs为71.4%，DCRs为89.3%，因不良反应减少剂量患者10例，均为2级不良反应，其中7例减少为30 mg/d，3例减少为20 mg/d，10例减少剂量患者中腹泻6例，皮疹/疼痛4例，停药6例，均为3～4级不良反应，其中腹泻3例，口炎2例，甲沟炎1例。两组患者的近期疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。而小剂量阿法替尼组减少剂量及停药比率低于常规阿法替尼组，差异存在统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表2 两组患者近期疗效结果比较[n(%)]

表3 两组患者药物剂量减少及停药结果比较[n(%)]

三、治疗远期疗效结果

远期疗效比较，小剂量阿法替尼组中位PFS为14.6月(95%CI: 8.1～21.1)，随访时中位OS尚未达到，估计24个月OS率为68.3%。常规剂量阿法替尼组中位PFS为15.5个月(95%CI:11.7～19.3)，随访时中位OS尚未达到，估计24个月OS率为72.8%。PFS曲线(如图1)所示，两组患者的PFS比较，差异无统计学意义两组患者的估计OS比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 两组患者PFS的Kaplan-Meier曲线

四、毒性反应的比较

小剂量组患者应用阿法替尼治疗后，出现的毒性反应包括腹泻13例，皮疹/疼痛17例、甲沟炎14例和口炎13例，恶心4例，肝功能损害3例。无3级以上毒性反应。常规组患者应用阿法替尼治疗后，出现的毒性反应包括腹泻23例，皮疹/疼痛19例、甲沟炎16例和口炎15例，恶心3例，肝功能损害2例。3级以上毒性反应6例，其中3级腹泻2例，4级腹泻1例，3级口炎2例，4级甲沟炎1例。小剂量组腹泻发生率明显低于常规剂量组，差异存在统计学意义(P<0.05)，两组患者其他毒性反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表4 两组患者毒性反应发生率比较[n(%)]

讨 论

本研究是一项关于阿法替尼治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的回顾性队列研究，本研究总结了通过减少阿法替尼的初始剂量，可降低和减少患者的不良反应，减少中途减轻及停药的发生，且对阿法替尼的短期及长期疗效无明显影响。阿法替尼初始剂量为30 mg小剂量组患者的ORRs为76.9%，DCRs为88.5%，中位PFS为14.6月，与阿法替尼初始剂量40 mg的常规剂量组比较(ORRs为71.4%，DCRs为89.3%，中位PFS为15.5月)，差异无统计学意义(P>0.05)。我们发现，常规剂量组的不良反应发生率明显高于小剂量组，包括腹泻、皮疹、疼痛、口炎和甲沟炎。

在疗效方面，本研究中小剂量组位PFS为14.6个月，与LUX- Lung 3系列及LUX-Lung 6系列和LUX-Lung 7系列，前瞻性随机研究(分别为11.1、11.0和11.0个月)中的PFS比较，甚至优于以上几项前瞻性研究[9]。在我们的回顾性研究中，小剂量组ORRs为76.9%，略高于LUX-Lung 3、LUX-Lung 6和LUX-Lung 7系列前瞻性随机研究(分别为69%、66.9%和70%)。本研究中小剂量组ORRs为DCRs为88.5%，略高于LUX-Lung 3、LUX-Lung 6和LUX-Lung 7系列前瞻性随机研究(分别为76%、75%和79%)[10]。在RealGiDo的研究中，31.1%的患者接受的阿法替尼起始剂量<40 mg，该研究评估了阿法替尼剂量调整对真实环境下疗效和安全性的影响[5]。在台湾的一项实际队列研究中，40 mg组和<40 mg组的PFS中位数没有显著差异(分别为12.0和11.0个月)[11]。一项回顾性研究分析40 mg与剂量减少至<40 mg阿法替尼的疗效，两组治疗失败的中位时间(分别为405天与472天，P=0.2271)，差异无统计学意义[12]。在我们的研究中，<40 mg组和40 mg组的PFS中位数差异亦无统计学意义，这些结果表明无论患者是否减少剂量，阿法替尼的疗效是一致的。因此，尽管我们的分析是回顾性的，并且没有对疗效标准进行中心回顾，但我们的结果表明减少阿法替尼的初始剂量对EGFR阳性的NSCLC在临床上是有效，并且安全的。

小剂量组患者有3例疾病进展患者，PFS分别为4.8、5.7和8.8个月。常规剂量组也同样有3例疾病进展患者，PFS分别为3.7、6.1和5.9个月，两组之间比较，进展期比例差异无统计学意义。台湾的研究认为，应用阿法替尼患者的体表面积及体能分级与药物减量或/和停药相关[11]，本研究中两组患者用药前的体表面积和体能分级比较无统计学意义，而停药和减量之间存在明显差异，差异存在统计学意义，说明可能对于国内患者来说体表面积和体能分级并非是阿法替尼减量或/和停药的危险因素。那么该结果可能指导我们进一步研究阿法替尼疾病进展的患者的后续处理，只要阿法替尼起始小剂量无毒性反应，仍可以将继续应用并增加阿法替尼的剂量，作为疾病进展患者的二线治疗方案。

小剂量组中有2例患者由30 mg/d减量至20 mg/d，减量原因为2级不良反应腹泻。常规剂量组10例患者药物减量，减量的原因为出现 2级不良反应，其中7例减少为30 mg/d，3例减少为20 mg/d，还有6例停药，减量及停药的主要原因仍为腹泻、皮疹、疼痛、口炎和甲沟炎等不良反应。这些不良反应主要发生在阿法替尼用药的三月内，由于无其他可疑药物，故被认为是阿法替尼所致的毒性反应。虽然没有对老年人EGFR阳性NSCLC患者进行前瞻性分析，但多数研究数据表明一线阿法替尼在老年患者中也是有效的，但老年人各器官功能的减退，常常需要减量药物治疗，因此该回顾性研究中并非在已知小剂量阿法替尼可保证短期及长期疗效的基础上应用，而是多由于药物的安全性考虑，主治医生选择对老年患者及肝肾功能差的患者应用小剂量阿法替尼治疗，但通过本回顾性研究却得到了令人振奋的结果。

本研究中常规剂量组患者的毒性反应发生率，如腹泻、皮疹/疼痛、甲沟炎和口炎，与LUX-Lung 3, 6, 7和8系列试验中的报道结果相似[13]。但小剂量组则明显低于常规剂量组。在我们的研究中，由于2级以上的毒性反应而停用阿法替尼的概率很高。在临床试验的荟萃分析中，阿法替尼引起腹泻的风险(91.7%)显著高于厄洛替尼(42.4%)或吉非替尼(44.4%)[14]。与既往研究一致的是，本研究中腹泻是最常见和最显著导致减量或停药的事件，常规剂量组中停用阿法替尼的6例患者中，3例是由于严重腹泻造成的，小剂量组患者仅2例患者出现腹泻，导致药物减量，减量后腹泻明显缓解。在7个临床试验的汇总分析中，低体重(<45 kg)、女性、年龄较大(>60岁)和腹泻作为不良反应分级(>3级)被认为是腹泻的主要独立危险因素[15]。而本研究中减少初始剂量也被证明可降低腹泻发生率，与常规组比较，差异存在统计学意义(P<0.05)。该结果表明，初始剂量也许也可作为治疗期间腹泻的预测标志物。

这项研究有几个局限性。首先，这个研究是回顾性的，因此无法进行良好的选择，无法进行干预性分析进而确定国内NSCLC患者阿法替尼耐受性指导剂量。第二，未做减量用药及停药事件发生与不良反应发生及不良反应级别的相关性进行分析。第三，随访时中位OS尚未达到，只能通过估计24个月OS，来对两组患者进行对比，无法进行精确的log-rank检验。

总之，本研究中一线阿法替尼治疗NSCLC结果显示，减少阿法替尼初始剂量的疗效和耐受性与其他临床研究中报道的相似。减少一线阿法替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC的初始剂量是一种可行的治疗策略，初始剂量设定和剂量减少可能应根据国人的实际情况考虑，适当降低，但仍需前瞻性，大样本，多中心实验来进一步证实该结果。