新型精神类药物电化学检测研究纵览

黄 菲 周 慧 毛云飞 沈 明 金党琴 钱 琛

(1.扬州工业职业技术学院 江苏 扬州：225127；2.扬州大学 江苏 扬州：225002)

精神疾病是指在各种生物学、心理学及社会环境因素影响下，大脑功能失调，导致认知、情感、意志和行为等精神活动出现不同程度障碍的病症统称，例如失眠、焦虑、抑郁、精神分裂症等[1]。根据搜狐网的数据，我国目前约有1.7亿人患有各种精神疾病(https://www.sohu.com/a/428089078_120912652)，已成为医疗体系的最大负担，加强精神卫生建设已刻不容缓。在面对重大自然灾害、爆发性传染病、突发公共安全事件时，尤其需要民众保持平和心态。从当前实际情况来看，药物治疗是应对精神疾病的首选方式，其效费比最高。与疗效低、副作用大的传统药物相比，很多高效、安全、低成瘾性的新型精神类药物已逐渐取代并成为临床一线用药。

由于精神类药物直接作用于人体敏感、脆弱、复杂的中枢神经系统，使用时其剂量和纯度必须严格控制。诸多药物分析手段中，电化学方法简便、快速，广泛用于该类药物的检测，成果斐然。有鉴于此，本文以国家卫健委颁布的《国家基本药物目录(2018年版)》为基础，结合新近施行的《精神障碍诊疗规范(2020年版)》，选择一些常用的新型精神类药物，对最近十年这类药物电化学检测研究所取得的进展进行简要评述，展示该领域的特点和发展趋势，以期能为我国的医疗及制药行业提供些许有益的借鉴。

一般来说，工作电极是实施电化学分析的平台，决定了检测效能的高低。普通的汞电极、离子选择电极、裸固体电极由于分别存在电极毒性、灵敏度低、选择性差等缺点，实用价值不高，推广难度大，这里不予讨论。而化学修饰电极因表面具有特定的功能基团或空间构型，常展现出优良的检测性能，且发展日新月异，在药物分析领域大放异彩，其正是本文关注的重点[2]。

1 研究进展

根据各自的适应证，精神类药物大致可分为四类：抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药及镇静催眠药[1]。

1.1 抗精神病药

新型抗精神病药不仅阻断多巴胺(DA)受体，也阻断5-羟色胺(5-HT)受体，从而显著改善精神分裂症的阳性和阴性症状，大幅减少传统抗精神病药所引起的锥体外系副作用。常用药有奥氮平(Olanzapine，OLZ)、喹硫平(Quetiapine，QTP)、阿立哌唑(Aripiprazole，APZ)、利培酮(Risperidone，RPD)和齐拉西酮(Ziprasidone，ZPD)[1]。

(1)奥氮平

Shukla等制备了一种铂黑膜修饰微电极，其对OLZ的氧化有显著的电催化作用，提高了检测灵敏度和选择性。用于人体血清样分析，OLZ检测限为28.6±1.3nM，优于临床检测标准(65nM～130nM)。如其能进一步微型化和集成化，则有望用于血液中OLZ的原位实时监测[3]。Desoky等首先合成了一种平均粒径为16 nm的磁性Fe3O4粒子，然后将其固载于石墨烯纳米片中，非原位地合成了“Fe3O4纳米颗粒-石墨烯”复合物，通过透射电镜和扫描电镜对其结构进行表征。填充至碳糊中，得到修饰电极。测定OLZ时，检测限达到惊人的7.29×10-11M，接近pM级。分析人体血浆样时，电极选择性良好[4]。Mashhadizadeh等制备了一种新型ZnS纳米颗粒修饰碳糊电极，通过示差脉冲伏安法，利用425 mV的电位差，实现了硫利达嗪和OLZ的同时测定[5]。Arvand等合成了一种“氨基功能化TiO2纳米颗粒-多壁碳纳米管(MWCNTs)”复合物，通过红外反射光谱、透射电镜和扫描电镜进行表征。将其固载到玻碳电极表面，得到修饰电极。采用循环伏安法、方波伏安法、计时电流法，研究了OLZ的电催化氧化机理，求得电子转移系数α为0.42，表观电子转移速率常数ks为0.173 s-1。测定时，检测限为0.09 μM，电极成功用于药样和人体血清样分析[6]。此外，该小组在前述纳米复合物中引入阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠SDS，所得修饰电极灵敏度更高，检测限为8 nM，分析药样和血清样时无需任何前处理[7]。Behzad等在金电极表面依次固载MWCNTs、CdS量子点和双磷酰胺衍生物BMBPBP，得到修饰电极。通过循环伏安法、电化学阻抗、计时电流法研究了OLZ的电化学行为，求得扩散系数和其它动力学参数，电极对OLZ的氧化有良好的电催化活性。在恒电位下，以旋转圆盘电极的形式，通过流体动力安培法进行测定，OLZ浓度线性范围为20 nM～100 μM，跨越3个数量级，检测限为6 nM[8]。Muthusankar等通过水热法合成了一种“掺S碳量子点+Fe2O3纳米颗粒”复合物，将其固载到玻碳电极表面，所得修饰电极能够催化OLZ的电化学氧化。测定时，检测限为0.006 μM，成功用于人体尿样分析[9]。Mahmoud等合成了一种N、S同掺的石墨烯量子点，将其和纳米纤维素结合起来形成纳米复合物。通过X-射线衍射法、能量色散X射线谱、X射线光电子能谱、拉曼光谱等手段进行表征。该复合物具有良好的导电性能、机械性能及巨大的表面积。将其悬浮液滴加至玻碳电极表面，干燥后得到修饰电极。测定OLZ时，检测限为0.5×10-8M。电极显示出很高的灵敏度、选择性及可靠性，可用于药样、人体血浆样和尿样分析[10]。

(2)喹硫平、阿哌利唑

Nigovic等制备了一种聚(2-羟基-5-[(4-磺苯基)偶氮基]苯甲酸膜修饰玻碳电极，聚合膜中带负电荷的羧基和磺化基团通过静电作用引导带正电荷的QTP分子富集到电极表面，从而增加微区药物浓度，提高响应电流。基于这种强吸附作用，采用伏安法直接测定药样和生物体液中的QTP，检测限为1.9×10-8M。电极灵敏度高，选择性、稳定性、再现性好[11]。此外，该小组将石墨烯纳米片分散在阳离子交换剂Nafion中，取分散液滴涂在玻碳电极表面，干燥后得到修饰电极。基于石墨烯的独特性质和富集作用，能够大幅提高灵敏度，检测限降至22 nM。与高效液相色谱法相比，检测肠溶片中的QTP仅耗时40 s，更为简便[12]。Motaharian等通过沉淀聚合的办法合成了一种高选择性的QTP分子印迹膜纳米颗粒，填充至碳糊中得到修饰电极。测定时，检测限为5.04×10-9M，成功用于药样和人体尿样分析[13]。Shrivastava等制备了一种石墨烯/TiO2纳米颗粒/聚苯胺复合物修饰玻碳电极，通过扫描电镜动态监测了纳米复合物在电极表面的组装过程。研究了APZ的电化学行为，指出其电极过程受吸附控制且不可逆。计算出电子转移系数及参与反应的电子及质子数量。采用方波伏安法进行测定，检测限为0.99 ng/mL[14]。

(3)利培酮、齐拉西酮

Molaakbari等在Ni纳米颗粒存在下，合成了具有导电性的离子液体聚(MImEO8BS)，最终形成“聚(MImEO8BS)-Ni纳米颗粒”复合物。将其和Nafion一同固载到玻碳电极表面，得到修饰电极。通过循环伏安法、方波伏安法、计时电流等方法研究了RPD的电化学行为，发现与裸玻碳电极相比，RPD的氧化峰电位明显负移。测定时，检测限为7.3×10-8M，可同时测定RPD和哌甲酯[15]。Shahrokhian等在玻碳电极表面分别固载了功能化MWCNTs、C纳米颗粒、纳米金刚石-石墨和还原态氧化石墨烯，结果表明，功能化MWCNTs修饰玻碳电极的检测效能最高，RPD的检测限可低至12 nM[16]。Merli等在Au电极上修饰了一层氧化态的单壁碳纳米管(SWCNTs)，借助质谱和密度泛函理论计算，研究了RPD和OLZ的电化学行为，建立了两者的伏安测定方法[17]。Kul等通过循环伏安法、示差脉冲伏安法和方波伏安法研究了ZPD在掺硼金刚石电极和玻碳电极上的电化学行为，发现其电极过程分别受扩散和吸附控制，探讨了相关反应机理。ZPD在掺硼金刚石电极上出现两个氧化峰，均可用于定量检测。修饰电极用于药样和人体血清样分析时，除了用乙腈将蛋白质进行沉淀外，无需任何耗时的前处理。与传统的液相色谱-紫外光谱法相比，两种方法所得检测结果并无显著差异[18]。

1.2 抗抑郁药

新型抗抑郁药选择性地抑制脑内突触前膜对5-HT的再摄取，提高突触间隙5-HT的浓度，而对去甲肾上腺素(NA)的再摄取没有影响。常用药有帕罗西汀(Paroxetine，PXT)、西酞普兰(Citalopram，CTP)、文拉法辛(Venlafaxine，VFX)、舍曲林(Sertraline、STL)和氟伏沙明(Fluvoxamine，FVX)。前三者的电化学检测研究已有专文进行评述，为避免重复，这里主要讨论后两种药物[2，19]。

(1)舍曲林

Khater等以STL的四苯硼酸盐作为电活性物质，填充至碳糊中得到修饰电极。溶液中STL的电极电位呈现良好的能斯特响应，浓度线性范围为0.01 mM～10.00 mM，跨越3个数量级，检测限为9.55 μM。该电极可用于流动注射分析系统，面对大量不同的阳离子、糖、氨基酸时，具有良好的选择性[20]。Izadyar等在铅笔芯电极上先电化学沉积一层导电性的聚乙烯二氧噻吩(PEDOT-C14)，再浸涂一层塑化的聚氯乙烯膜，得到修饰电极。采用离子转移溶出伏安法，实现了STL的灵敏测定，检测限为45 nM，可用于河水样分析。此外，该电极提供了有关药物亲脂性的信息，有助于更好理解其毒理作用[21]。Tajik等在丝网印刷电极表面固载了一层羽毛状的La3+/ZnO纳米花，所得修饰电极对STL有良好的电催化活性，氧化峰电位显著降低。通过示差脉冲伏安法进行测定，检测限为0.15±0.01 μM[22]。Khosrokhavar等以STL为模板分子，通过沉淀聚合的方法合成了一种高选择性的STL分子印迹膜纳米颗粒。在丝网印刷碳电极表面固载一薄层印迹膜/石墨烯复合物得到修饰电极，以K3[Fe(CN)6]/K4[Fe(CN)6]为探针对其进行表征。结合实验表明，修饰电极对STL有很强的吸附作用。测定时，检测限为1.99×10-9M，成功用于药样和人体血清样分析[23]。Shoja等在玻碳电极表面先固载一层MWCNTs，然后通过恒电位双脉冲技术继续电沉积一层Au纳米颗粒，最后通过循环伏安法，继续电聚合一层具有纳米结构的Ni(II)-左旋多巴配合物薄膜，得到最终的修饰电极。借助扫描电镜、X-射线衍射法、能量色散X射线谱进行表征，研究了修饰电极及STL在碱性溶液中的电化学行为。结果表明，修饰电极能够催化STL的电化学氧化。采用示差脉冲伏安法进行测定，检测限为95 nM[24]。Atty等在SDS胶束介质中，将MWCNTs和金属Cs填充至碳糊中得到修饰电极。测定STL时，检测限为9.2×10-9M。电极选择性良好，大量尿酸和抗坏血酸不干扰检测，且能同时测定生物样品中的STL和对乙酰氨基酚[25]。

(2)氟伏沙明

Soleymanpour等在玻碳电极表面先固载一层导电性的聚苯胺，再继续涂覆含有FVX-雷氏盐离子缔合物的聚氯乙烯膜，得到修饰电极。其电位呈现良好的能斯特响应，FVX浓度线性范围为1.8×10-7～1.3×10-3M，跨越4个数量级，检测限为7.8×10-8M。电极具有很高的灵敏度和选择性，响应快速，再现性及热稳定性好，使用寿命长，能够用于药样、人体血清样和尿样分析[26]。Bishnoi等首次使用棱面热解石墨电极，采用方波伏安法研究了FVX的电化学行为，发现其在-670 mV产生一形状良好的还原峰，电极过程不可逆，且受吸附控制，参与还原反应的电子和质子数量相等。测定时，检测限为3.5×10-9M，成功用于强迫症患者的尿样分析[27]。Diva等在胶束溶液中，于碳糊电极表面电沉积一层Ni纳米颗粒，得到修饰电极。采用扫描电镜和能量色散X射线谱进行表征，研究了FVX的电化学氧化行为并进行测定，电极成功用于药样和人体血浆样分析[28]。Madrakian等在玻碳电极表面依次固载MWCNTs和Hg纳米颗粒，得到修饰电极。基于两者的协同作用，FVX在电极上发生电化学还原，整个过程不可逆且受吸附控制。采用示差脉冲伏安法测定时，检测限为0.01 μM[29]。

1.3 抗焦虑药

丁螺环酮(Buspirone，BPR)是一种氮杂螺环癸烷二酮类抗焦虑药，能激动5-HT1a受体，使5-HT功能受到抑制，从而具有一定的抗焦虑作用[1]。

Devadas等制备了一种氧化石墨烯/聚精氨酸修饰玻碳电极，借助扫描电镜进行表征。通过循环伏安法和示差脉冲伏安法同时测定BPR、异烟肼、吡嗪酰胺三种药物，检测限分别为3.54 μM、2.59 μM和3.28 μM，可用于药样和人体血清样分析[30]。此外，该小组利用MWCNTs修饰电极，实现了BPR的电催化氧化，相比裸电极氧化峰电位负移约30 mV，氧化峰电流则显著增加。测定时，检测限为0.22 μM[31]。

1.4 镇静催眠药

唑吡坦(Zolpidem，ZPD)是一种咪唑吡啶类镇静催眠药，其选择性地与中枢神经系统的ω1亚型受体结合，促进γ-氨基丁酸(GABA)与GABAA受体的结合，导致Cl-通道开放，Cl-进入神经元，使之超极化，从而产生抑制效应[1]。

Reyhan等制备了一种石墨烯量子点修饰的有缺陷的介孔碳陶瓷电极，通过循环伏安法、示差脉冲伏安法、电化学阻抗、计时电流等方法研究了ZPD的电化学行为，求得其扩散系数D为4.2×10-5cm2·s-1，异相速率常数ks为7.53×102cm·s-1。测定时，检测限为0.061 μM，成功用于药样分析[32]。

2 领域特点

最近十年，新型精神类药物电化学检测领域取得了较大进展，无论是理论研究，还是实际应用，成果丰硕。具体而言，整个领域呈现“五多”的显著特点：

(1)研究对象：已公开的文献中，作为分析物的新型精神类药物数量众多，涉及当前绝大部分常用药，非常全面。考虑到还有某些新药还未上市或进入临床时间较晚，电化学检测研究尚未开展或完成，随着一系列成果日后陆续公开，整个领域将会覆盖更多的品种，研究基础也将更为完善扎实。

(2)研究工具：作为实施检测的载体，所采用的化学修饰电极类型多样。主要体现在：一是修饰材料种类多样。既有导电聚合物、金属纳米颗粒、碳纳米管等单功能修饰电极，更多的则是诸如“碳纳米管+导电聚合物”、“离子液体+金属纳米颗粒”、“石墨烯+无机纳米颗粒+导电聚合物”、“碳纳米管+金属纳米颗粒+配合物薄膜”等复合型修饰电极。修饰材料的变化拓展了电极功能。如文献[9]中提到的“掺S碳量子点+ Fe2O3纳米颗粒”复合物，作为半导体的量子点就有良好的光电转化功能，而无机纳米颗粒则具有很强的吸附作用。精神类药物分子普遍结构庞大，光谱学性能较好，量子点能有效地将光学信号转化为电学信号。无机纳米粒子则可显著增加药物分子在电极界面的微区浓度。两者协同作用，极大提高了检测灵敏度。又如文献[26]中提到的“聚苯胺+聚氯乙烯膜”复合物，将前者优良的导电性和后者高度的选择性有机结合，修饰电极的实用性大幅增强。二是修饰材料微观结构多样。既有零维的纳米颗粒，也有一维的碳纳米管，更有二维的纳米片、纳米花、纳米薄膜等。一般来说，维度越高，电极的选择性也越好。三是修饰材料获得途径多样。既有原位合成，也有非原位制备。仅就聚合物而言，就有电聚合、沉淀聚合等方式。四是电极修饰方式多样。既有单纯的滴涂、电镀、电聚合，也有多方式联用而实现的逐层组装，导致简单的单层膜或复杂有序的多层膜均可存在于电极表面。五是电极外在形式多样。既有静态的常规圆盘电极，也有动态的旋转圆盘电极，还有超细尺寸的微电极。

(3)研究方法：所用分析手段多元，夯实了研究深度。扫描电镜、透射电镜、X-射线衍射法、能量色散X射线谱、红外反射光谱、拉曼光谱、X射线光电子能谱等众多光谱学、能谱学分析方法用于表征修饰材料结构及电极表面形貌，完善和发展了材料制备技术理论。广泛使用循环伏安法、示差脉冲伏安法、方波伏安法、电化学阻抗、电化学阶跃技术，甚至量子力学方法，考察药物的电化学反应机理，进一步明晰了药物的药理及毒理。所建立的电化学检测方法，结果准确度堪比药典推荐的经典方法，实用性强。

(4)研究内容：研究思路多角度，各有侧重点。例如文献[4]就强调低检测限，故首要考虑灵敏度。文献[5]突出不同药物的同时检测，则优先顾及选择性。不同文献在构建电化学传感器时，筛选合适的修饰材料，优化电极制备方法，通过调节电极性能实现相应目标。

(5)研究成果：修饰电极所体现的实用价值具有多层次。如文献[32]就仅用于简单的药样分析，绝大部分文献是用于正常人的尿样和血样(模拟试样)分析，但文献[27]则真正用于强迫症患者的尿样分析，实际意义差别巨大。

3 发展趋势

随着我国精神疾病患者数量的持续增加，为确保民众健康及维持社会和谐稳定，今后必定会有更多的新型精神类药物不断问世。由于自身特殊属性，此类药物的品控将会日趋严格。预计本领域未来有三个研究方向值得关注：

一是开发新型纳米复合材料。虽然纳米材料修饰电极目前已是主流，但仍有一些药物(如帕利哌酮、氨磺必利、米氮平、坦度螺酮、佐匹克隆、扎来普隆)由于电化学活性低下而难以检测，一个重要原因就是纳米材料功能的单一化。今后开发的新药，其分子结构势必更加庞大复杂，电子传递愈发困难，如何激活分子中的惰性基团，加速电子转移极其关键。纳米复合材料集中整合各组分的优点，发挥协同效应，最大限度提升电极的使用性能。比如“石墨烯+无机氧化物纳米颗粒+贵金属纳米颗粒+荧光量子点”可能就是一个合适的体系。这四者分别具有优良的导电性能、吸附性能、催化性能和光电转化性能，如以恰当方式整合在一起，就可能激发药物分子的电化学活性而实施检测。当然，复合材料自身也需优化完善。例如，同属贵金属，Pd纳米颗粒的催化活性一般要强于Au纳米颗粒；而三角形纳米颗粒由于自身能量较高，其催化活性往往强于球形纳米颗粒。

二是构建纳米材料修饰超微电极。常规尺寸的圆盘电极噪声大，背景电流高，检测灵敏度基本都不超过nM级，甚至还有μM级，很难达到pM级。而超微电极由于存在边缘效应，物质传递快，充电电流小，增大了信噪比，作为基体电极可显著提高灵敏度。同时，纳米材料具有优异的导电性能、吸附性能和催化性能。两者有机结合，可以实现检测信号的倍增，分析复杂样品也更有优势。此外，纳米材料修饰超微电极尺寸极小，完全可以插入生物活体内，直接在细胞水平研究药物的代谢途径及产物，有助于更加深刻阐释药物的治疗机制。

三是发展便携式微型电化学分析系统。目前绝大部分文献中所实施的检测基本上都基于传统的三电极体系，结构庞大，不适合高通量快速分析，难以满足临床高效检测的要求。如果能以一次性的、轻便的纸基微流控芯片为平台，将电化学检测体系集成到微小的局部区域内，使工作电极阵列化，就可以大幅提高检测效率，节省成本。

4 结语

最近十年，新型精神类药物电化学检测领域取得了长足进展，形成一系列高质量的研究成果。整个领域呈现出相当的广度和深度，颇具理论和实用价值。未来需重点关注新型纳米复合材料的开发、纳米材料修饰超微电极的制备及便携式微型电化学分析系统的构建。