不同剂量利伐沙班治疗肿瘤患者经外周静脉穿刺的中心静脉导管术相关性导管外血栓的疗效与安全性分析△

陈康彪，叶妍妍，吴业#，劳逸，黄潞，林锟

广东省农垦中心医院1肿瘤内科四区，2烧伤整形外科，广东 湛江 524000

经外周静脉穿刺的中心静脉导管术（peripherally inserted central venous catheter，PICC）是经外周静脉插管将导管尖端定位于上腔静脉或下腔静脉，因其具有导管置入和取出操作简单、安全性高、留置时间长的优势，可有效避免频繁穿刺，保护外周血管，而被广泛应用于恶性肿瘤患者化疗、输液输血、胃肠外营养等。但PICC也会给患者造成一系列的并发症，其中静脉血栓是较为严重的并发症，若不及时治疗会发展为深静脉血栓。相关研究显示，恶性肿瘤患者中PICC相关性深静脉血栓发生率高达66.0%，已成为造成恶性肿瘤患者疾病之外死亡的主要原因。肿瘤患者PICC相关性血栓高发生率可能与肿瘤患者本身高凝状态或化疗药物的刺激等有关。目前，临床对于静脉血栓的治疗尚无统一定论，主要以药物治疗为主。随着抗凝技术的进步，许多新型药物层出不穷，利伐沙班便是其中之一，近几年凭借其确切的治疗效果和用药方便等优势，已逐渐受到大家的青睐。但与传统抗凝药物一样，利伐沙班也有一定的不良反应，且缺乏拮抗剂治疗。本研究旨在探究不同剂量利伐沙班治疗肿瘤患者PICC相关性导管外血栓的疗效和安全性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年5月至2021年4月广东省农垦中心医院收治的60例PICC相关性导管外血栓患者。纳入标准：有明确恶性肿瘤病史；接受PICC导管置入；超声明确有PICC相关性导管外血栓形成；定期进行规范手部锻炼及PICC导管护理；年龄＞18岁。排除标准：合并导管感染；利伐沙班过敏；伴其他凝血功能障碍；伴PICC导管内血栓。退出或中止研究标准：死亡；失访；撤销知情同意；研究者判断患者应退出研究。将60例PICC相关性导管外血栓患者采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。观察组中男17例，女13例；年龄35～71岁，平均（61.01±5.10）岁；发生血栓时间1～8个月，平均（4.41±1.08）个月。对照组中男17例，女13例；年龄37～79岁，平均（56.55±3.29）岁；发生血栓时间2～7个月，平均（4.12±1.12）个月。两组患者性别、年龄、发生血栓时间比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

观察组患者口服利伐沙班10 mg，每日2次，连续3周后改为口服利伐沙班10 mg，每日1次，直至3个月或PICC导管拔除。对照组患者口服利伐沙班15 mg，每日2次，连续3周后改为口服利伐沙班20 mg，每日1次。两组患者均服药3个月或以PICC导管拔除时为止。

1.3 观察指标及评价标准

采用全自动血凝分析仪检测两组患者的凝血功能指标[D-二聚体（D-dimer，D-D）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）及凝血酶原时间（prothrombin time，PT）]，并计算两组患者PT延长的发生率。统计两组患者治疗期间的不良事件发生情况，包括血常规变化、牙龈出血、消化道出血、肝损伤等，并电话随访了解两组患者出院后的出血事件。比较两组患者的医疗费用及血栓缓解时间，血栓缓解时间即第1天服用利伐沙班后至首次彩超检查提示血栓消失的时间。疗效判定：彩超显示病变血管血栓量消失或减少为有效，病变血管血栓量增加或不变为无效。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 凝血功能指标的比较

治疗前，两组患者D-D、FIB水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。治疗后，两组患者D-D、FIB水平均降低（

P

＜0.05），但两组间比较差异无统计学意义（

P

＞0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较

2.2 不良事件发生情况的比较

观察组患者的不良事件总发生率为10.0%（3/30），低于对照组的33.33%（10/30），差异有统计学意义（

χ

=4.812，

P

＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的不良事件发生情况[n（%）]

2.3 疗效的比较

观察组患者治疗有效率为93.33%（28/30），与对照组的为96.67%（29/30）比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。（表3）

表3 两组患者的疗效情况[n（%）]*

2.4 医疗费用及血栓缓解时间的比较

观察组患者的医疗费用为（1077.32±103.56）元，低于对照组的（1243.18±92.45）元，差异有统计学意义（

t

=6.534，

P

＜0.05）。观察组患者的血栓缓解时间为（15.23±2.56）d，与对照组的（14.54±2.17）d比较，差异无统计学意义（

t

=1.126，

P

＞0.05）。

3 讨论

恶性肿瘤是造成全世界人口死亡的第二大原因，据2019年中国肿瘤专家公布的最新全国恶性肿瘤统计数据显示，中国每年大约有1万例患者被确诊为恶性肿瘤，且恶性肿瘤发病率呈持续上涨的趋势，严重威胁着人类的生命健康。恶性肿瘤发展态势凶猛，随着中国医疗技术水平的飞速发展，在控制恶性肿瘤方面取得了巨大的进展。临床上通常采用以化疗为主的综合手段，可在一定程度上控制肿瘤进展，从而延长患者生存期。但化疗往往需要长期向患者体内输入细胞毒性药物，这些药物可能会对邻近血管、组织等造成损伤，因此为了实现长期、安全给药，PICC成为理想的选择，其可以直接将药物注入血流量较大、流速快的中心静脉，从而避免与周围血管、组织接触，减少对外周血管的损伤。另外，因PICC操作简便，易于护理，导管置留时间长，对日常生活影响小等优点，近年来已被广泛应用于各种肿瘤疾病的静脉治疗中。随着PICC的广泛应用，与之相关的并发症也随之出现，包括静脉炎、导管堵塞、PICC相关性血栓等，其中PICC相关性血栓被认为是最严重的并发症，会影响肿瘤治疗进展。因此，进行抗凝治疗势在必行，临床主要的抗凝手段是药物治疗。利伐沙班作为一种新型的口服抗凝药物，对游离和结合的Xa因子具有高度选择性和竞争性的抑制作用，从而可实现强效的抗凝效果。目前，所有抗凝药物中，利伐沙班因疗效确切、并发症少、无需频繁采血及监测凝血等优点而成为临床医师们关注的焦点，然而，发生PICC相关性导管外血栓的肿瘤患者多数是无症状的。目前，低剂量利伐沙班（10 mg，每日2次）治疗PICC相关性导管外血栓的疗效是否低于常规剂量的利伐沙班（15 mg，每日2次）并不清楚。

D-D是最简单的纤维蛋白降解产物，其浓度的升高反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进。FIB是一种主要由肝细胞合成的具有凝血功能的蛋白质，是血浆中含量最高的凝血因子。D-D和FIB均可提示凝血状态。因此，本研究对上述指标进行检测，结果表明，不同剂量利伐沙班治疗后，D-D和FIB水平均明显下降，但组间比较无显著性差异，提示不同剂量利伐沙班均可明显改善患者凝血状态。分析原因：抗凝药物主要不良反应是出血，肿瘤患者出血风险较高，故本研究口服剂量较小的患者仍能维持较高的血药浓度，所以不会影响抗凝效果。本研究结果显示，治疗后两组患者血栓治疗有效率和缓解时间均较好，但两组间比较差异并不明显，进一步提示低剂量利伐沙班治疗血栓效果与常规剂量一致，两组治疗效果并无优劣之分。本研究结果显示，两组患者的不良事件发生情况均不严重，但观察组患者的不良事件总发生率及医疗费用均低于对照组，提示低剂量利伐沙班治疗具有较高的疗效和安全性，可减少医疗费用支出。但本研究属于前瞻性研究，样本数量有限，对于各年龄群体如何调整用药方案及剂量以兼顾其治疗效果和不良反应仍需更多的大样本多中心前瞻性研究。

综上所述，低剂量与常规剂量利伐沙班治疗肿瘤PICC相关性导管外血栓患者均具有较好的治疗效果和较高的安全性，因此，临床上多采用低剂量利伐沙班进行治疗，可减少医疗费用支出，具有良好的社会效益和经济效益。