刺激性甲状腺球蛋白预测分化型甲状腺癌术后转移复发的临床价值

王全良，赵北永

1项城市第二人民医院普外科，河南 项城 466232 2周口市中心医院甲乳外科，河南 周口 466000

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）属恶性内分泌系统肿瘤，随着医学诊疗技术发展，其综合治疗预后较好，10年生存率可超过90%，但仍有约10%的患者发生转移和复发，10年生存率不到20%。临床上DTC术后常使用I内照射清除术后残余甲状腺组织，预防潜在病灶转移和复发，故理想状态下DTC患者综合治疗后体内甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）将失去唯一来源，无法被检测。反之，可通过检测术后血清Tg水平判断是否存在残余甲状腺组织或出现转移灶，对DTC术后转移复发情况进行监测。预防大于治疗，通过预测术后转移复发情况来选择更好的治疗方案，对提高患者生存率意义重大。刺激性甲状腺球蛋白（stimulating thyroglobulin，ps-Tg）是术后无甲状腺激素治疗状态下促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）≥30 mU/L时检测的Tg水平。近年研究发现，ps-Tg升高与DTC转移复发密切相关，但其预测术后转移复发的临床价值尚无定论。基于此，本研究旨在分析I治疗前ps-Tg水平与DTC术后转移复发的关系，并探究其预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年1月至2019年12月项城市第二人民医院收治的DTC患者的病历资料。纳入标准：①术后经病理学检查或组织学检查证实为DTC；②接受甲状腺全切术或近全切术、淋巴结清扫术，术后行I治疗；③年龄18～65岁；④随访时间≥6个月；⑤临床资料完整。排除标准：①伴其他部位肿瘤；②有放化疗、手术、免疫抑制剂、中药等治疗史。根据纳入、排除标准，共纳入80例DTC患者，按术后6个月内是否发生肿瘤复发转移将患者分为有复发转移组48例和无复发转移组32例。

1.2 资料收集

①临床资料：收集两组患者性别、年龄、肿瘤直径、TNM分期、病理类型、术前淋巴结转移情况、病灶数量等临床资料。②血清ps-Tg水平检测：术后首次I治疗前检测两组患者血清ps-Tg水平，采用电化学发光免疫法检测，空腹12 h后于次日晨间采集外周静脉血3 ml，离心分离出血清待测，ps-Tg检测范围为0～462.00 ng/ml，当ps-Tg＞462.00 ng/ml时以462.00 ng/ml表示。

1.3 DTC转移复发判断标准

于I治疗第7天及第6个月复诊时行进行单光子发射计算机断层扫描术（single-photon emission computed tomography，SPECT）或碘全身扫描（I-whole body scan，I-WBS）检查均未发现甲状腺内或外异常放射性浓聚者，判定为无复发转移，否则判定为有复发转移。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床特征的比较

80例患者在随访6个月内，共48例（60.00%）出现复发转移，其中复发15例（18.75%）、转移30例（37.50%）、复发+转移3例（3.75%）。有复发转移组与无复发转移组患者TNM分期、病灶数量及ps-Tg水平比较，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）；有复发转移组与无复发转移组患者性别、年龄、肿瘤直径、病理类型及术前淋巴结转移情况比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表1）

表1 有复发转移组与无复发转移组患者临床特征的比较

2.2 DTC患者术后复发转移影响因素的Logistic回归分析

以DTC患者术后6个月是否出现复发转移为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的因素为自变量行Logistic回归分析，结果显示，TNM分期（OR=1.165）、病灶数量（OR=1.458）、ps-Tg（OR=1.868）均为DTC患者术后复发转移的独立影响因素（

P

＜0.05）。（表2）

表2 DTC患者术后复发转移影响因素的Logistic回归分析

2.3 ps-Tg预测DTC患者术后复发转移的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，ps-Tg预测DTC患者术后复发转移的ROC曲线的曲线下面积为0.913，95%CI：0.829～0.965，标准误为 0.031，约登指数最大为0.781，最佳截断值为148.31 ng/ml，对应的灵敏度为81.25%，特异度为96.87%。（图1）

图1 ps-Tg预测DTC患者术后复发转移的ROC曲线

3 讨论

甲状腺癌近20年发病率增长速度为实体恶性肿瘤之首，其中DTC较未分化癌更为常见，且预后较好，其肿瘤细胞依赖TSH生长，一定程度上保留了碘摄取、Tg分泌功能，因此甲状腺全切除术后，患者机体Tg缺少来源，残余Tg在6～8周后逐渐清除，含量趋于稳定，故Tg水平可作为DTC复发转移的指标。DTC术后需清除甲状腺，因残余甲状腺组织仍可摄取I，故临床常采用I进行内照射清除，但根据患者低、中、高危病情不同，剂量在 1.1～7.4 GBq（30～200 mCi）内选择差异较大，而剂量选择又影响患者预后。Tg受TSH调节，因此TSH刺激下Tg较抑制状态下灵敏度更高，检测ps-Tg对病情诊断、预测预后更具准确性。因此，在I治疗前检测ps-Tg预测转移复发对I剂量选择和改善预后具有临床意义。

Tg仅由甲状腺滤泡上皮合成分泌，为特异性蛋白，在甲状腺全切术及颈淋巴结清扫术后，理想状态下体内应无Tg来源，但I清除甲状腺治疗前ps-Tg水平易受残余甲状腺、转移灶等影响，其对DTC转移的预测价值尚存在争议。本研究发现，肿瘤分期较高、多病灶、高ps-Tg水平会提高转移复发风险，且多因素Logistic回归分析显示，TNM分期、病灶数量、ps-Tg均为DTC患者术后复发转移的独立影响因素，与Joseph等和Zhao等研究结果具一致性，故ps-Tg可作为DTC患者术后复发转移预测因子。

本研究显示，ps-Tg与DTC转移复发密切相关。Prabhu等发现，当ps-Tg＜1 ng/ml时无转移风险，当ps-Tg＞5 ng/ml时则有26%患者出现颈外转移。国内学者陈鹏等和李田军等对ps-Tg预测DTC转移的截断值差距较大，分别为40.60 ng/ml和52.75 ng/ml，其差异可能与纳入对象不同有关。丁献敏等研究显示，ps-Tg对DTC转移部位也具预测价值，不同转移部位的最佳截断值不同，骨转移、肺转移、淋巴结转移的最佳截断值分别为197.65 ng/ml、23.21 ng/ml、10.96 ng/ml。本研究发现，ps-Tg预测DTC患者术后复发转移ROC曲线的曲线下面积为0.913，最佳截断值为148.31 ng/ml，对应的灵敏度为81.25%，特异度为96.87%。表明ps-Tg对DTC患者术后复发转移有重要预测价值，若患者I初次治疗前ps-Tg水平超过148.31 ng/ml，患者清除甲状腺后出现转移复发风险很大，行I治疗时可适当增加剂量。但本研究最佳截断值与其他研究差异较大，可能与研究对象选择有关。陈鹏等和李田军等的研究对象选择甲状腺全切术或近全切术并行颈部淋巴结清扫术患者，且排除甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）阳性患者，纳入对象甲状腺组织残余较少，且避免TgAb对检测结果的干扰，截断值较低，而本研究纳入对象条件较广，患者甲状腺组织可能残余较多，且未排除TgAb因素，故截断值较二者高，而临床中，即使是颇具经验的外科医师行DTC全切术也可能会残留少量甲状腺组织，无法达到理想全切状态，故纳入对象条件适当放宽，可为后续诊断和研究提供更多参考，具临床价值。

综上所述，ps-Tg是DTC患者术后转移复发的独立预测因子，以148.31 ng/ml作为界值对DTC患者术后转移复发具预测价值。本研究存在不足，首先属于单中心回顾性研究，仅检测了患者I初次治疗前ps-Tg水平，未进行动态变化的监测；其次，未能明确DTC患者ps-Tg水平变化的具体机制，仍有待深入研究；再次，样本量较小，所得研究仍需大规模多中心研究加以验证。