国产新型冠状病毒疫苗的研发进展与思考

钱红芬，陈永昌，王晓琴

（1.中国铁路兰州局集团公司疾病预防控制所，甘肃 兰州 730000；2.中国铁路兰州局集团公司卫生监督所，甘肃 兰州 730000）

2019 年12 月，世界上发现不明原因的肺炎患者，后被证实是由一种新型冠状病毒感染所引起的急性呼吸道类传染疾病[1]。2020 年1 月12 日，世界卫生组织（WHO）将该病毒命名为2019-nCoV，又于2020 年2 月11 日将其感染引起的疾病正式命名为COVID-19[2]。2020 年1 月20 日，该病作为急性呼吸道传染病纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，按甲类传染病管理[3]。2020 年1 月31 日WHO 宣布COVID-19 为国际关注的突发公共卫生事件，2020 年3 月11 日，WHO评估后，认为可将其视为大流行[4]。2020 年2 月8 日，国家卫生健康委员会将由新型冠状病毒引发的疾病命名为新型冠状病毒肺炎（以下简称新冠肺炎）[5]，并于2020 年2 月21 日将其英文名称与WHO 统一为COVID-19[6]，中文名不变，沿用至今。

此次爆发新冠肺炎疫情是继2002 年的SARS、2012 年和2015 年的MERS[7-8]之后，爆发的又一次由冠状病毒引起的严重突发公共卫生事件之一，并造成了全球大流行[4]。作为新的传染病，人们对新冠病毒普遍易感[6]，所以疫情的“防”和“治”成为全球的焦点。而接种新型冠状病毒疫苗（以下简称新冠疫苗）也一直被认为是疫情防控最有效和最实用的措施，各国都在积极研发疫苗，中国、美国、英国的疫苗研发项目进度全球领先[9]，2020年8 月11 日，俄罗斯宣布注册全球首款新冠疫苗，疫苗的安全性和有效性还有待WHO 进一步审查[10]。

在人类预防传染病的历史中，疫苗的发明具有里程碑的意义，天花的消灭，脊髓灰质炎、麻疹、白喉、百日咳、破伤风等的控制，在百年间挽救了无数生命。预防性疫苗的本质是“以毒攻毒”，即通过人为引入病毒抗原，利用人体自身免疫系统，对靶抗原进行表位识别、免疫放大及记忆，进而产生持久且特异的体液及细胞免疫。

1 疫苗的分类

1.1 常规疫苗

常规疫苗又称传统疫苗（灭活疫苗如甲肝疫苗、减毒疫苗如麻疹疫苗），90%以上的疫苗属于此类，是由细菌、病毒等完整微生物制成的疫苗。这类疫苗在研发、生产工艺上已具备完善的流程，但对实验室要求高，研发时间较长，国内只有少数研究团队具备这类条件。因保留了完整病毒，也存在潜在的安全性和过敏原问题。

1.2 新型疫苗（亚单位疫苗如流感疫苗、基因工程疫苗如乙肝疫苗、核酸疫苗）

利用分子生物学、生物工程学、免疫化学等技术，提取出引起人体免疫特征基因片段研制的疫苗。这类疫苗有着速度优势，因为它结构简单，可人工批量合成，具有能大批量生产且生产时间短、应用安全的优势，但作为新项目，研发需要一定的时间，进行各项试验和科学验证。

传统疫苗研发固然需要稳扎稳打，但考虑到疫情的危急性、紧迫性，新型疫苗的研发更要及时并且必须同步开展。

2 疫苗的研发

我国新冠疫苗从研发到上市销售共分为研发、注册、生产、流通、使用5 个阶段[11]，要严格遵循清晰的监管流程以及时间节点、审批程序，去证实其有效性和观察毒性。新冠疫苗研发是一个全新的课题，研发过程必须慎之又慎。

2.1 研发阶段

整个研发过程可以分为临床前研究（疫苗原理设计与小剂量制备、动物实验等）、临床试验申报及临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）[12]。

2.1.1 疫苗原理设计与小剂量制备、动物实验阶段 在这个过程中既要检测动物（小鼠或猴子）是否产生了有效的抗体，还需用病毒感染小动物，确定疫苗有效性，这些都需要时间，保守估计1～2 个月内完成。

2.1.2 临床试验申报阶段 按照常规的疫苗审评审批流程，临床研究者先向国家药监管理部门申报疫苗临床试验，由药监部门组织专家进行技术审批，符合要求的发放临床试验批件；然后向国家药监管理部门提出疫苗一次性临床试验机构认定申请，国家药监管理部门依据《中华人民共和国疫苗管理法》和《一次性疫苗临床试验机构资格认定管理规定》等，选择三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构。临床样品必须经中国食品药品检定研究院检定合格。临床方案需第三方伦理委员会通过和国家药审临床专家认可，方可开展临床试验[13]。正常符合要求的申报流程至少要1 年的时间，现在针对新冠疫苗国家开放了相应的绿色通道，疫苗的研发时间相对缩短了。

2.1.3 临床试验阶段 按照《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）的要求，人体临床试验共分3 期，耗时数月至10 年不等[13]。

（1）Ⅰ期临床试验:测试安全性，把控疫苗剂量。这一阶段受试者较少，大约需要十几人，不少于20 天。疫苗注射浓度从低到高，而且不能批量注射，需逐一进行，观察受试者是否出现过敏等不良反应。（2）Ⅱ期临床试验:检测有效性、疫苗剂次，对比感染率。这一阶段受试者人数有所增加，大约需要几十至上百人，不少于30 天。受试者分为试验组和对照组，采用随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，通过对比两组的感染率来验证疫苗的有效性。（3）Ⅲ期临床试验:需要更大的样本量验证疫苗真实有效。对于传染病，一般要观察一个流行周期来确定疫苗对易感人群的保护率，这一阶段受试者数量增多，偏向于高风险人群，大约需要几百人、几千人甚至上万人，因为扩大样本量才能减少试验偏差，从而判定疫苗是否真实有效。

当前各国处于新冠肺炎疫情防控的不同阶段，目前国内疫情基本上得到有效控制[12]，不具备大规模临床试验的条件，有必要加强国际合作，形成合力，走出去开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验。对于受试者的选择，可以选择疫情爆发地区的人群或是医护人员，因为高风险人群生活的社会环境使他们更容易接触病毒，更愿意接种，试验效果更明显。

2.2 注册阶段

疫苗从研发到生产是个长链条，我国有整合全链条资源的优势，可同步推进研发、审批、生产各个环节。研发单位提交药品注册材料；国家药监管理部门组织专家进行审批和现场检查，获得生产批件；国家食品药品监督管理总局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。现在国家针对新冠疫苗开放了相应的绿色通道，疫苗的注册时间相对缩短。

2.3 生产阶段

有生产资质的研发单位可自行生产或委托有生产资质的企业生产；生产出产品后，还需要送至中国食品检定研究院以及药品检定所进行抽样鉴定，检定合格后拿到合格证，需要中国食品检定研究院批签发给合格证后方可上市销售。现在国家针对新冠疫苗开放了相应的绿色通道，企业的生产车间在疫苗研发的同时由国家相关部门进行生物安全联合检查，以保证各环节的工作高效、无缝衔接。

2.4 流通阶段

主要是销售以及产品发运的过程要保证冷链运转正常。

2.5 使用阶段

这一阶段还涉及一部分临床研究，主要进行的是上市后疫苗的保护效力和安全性考察。

3 新冠疫苗研发5 条技术路线

这次新冠疫苗研发之所以开展多条技术路线，是因为同种病毒的致病机理往往有相似之处，常用来借鉴比较。遗憾的是，同属冠状病毒家族，对于SARS-CoV 和MERS-CoV，人类至今未能开发出有效的疫苗。基于前期在SARS-CoV 以及MERSCoV 疫苗上安全性以及有效性的验证，新冠疫苗拓展了新的平台技术，为提高其研发的成功率，所有已有的疫苗种类和技术都尝试用在此项研发上。目前，我国具体的研发策略包括了灭活及减毒活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗5条技术路线，且同步开展并稳步推进。

3.1 灭活疫苗

灭活疫苗为传统疫苗，其制备周期短、安全性高，是传统的抗病毒疫苗开发主力，然而其免疫原性较低，诱发的主要为体液免疫。从疫苗研制时间线上看，灭活疫苗在本次新冠疫苗研究中处于领先地位，是临床上研究最深入的一种，我国团队是目前国际灭活疫苗的研发主力。2020 年6 月20 日，由中国医学科学院医学生物学研究所自主研制的新冠灭活疫苗于云南省红河州进入Ⅱ期临床试验[9]；国药集团研发的新冠灭活疫苗于2020 年6 月23 日宣布将在阿联酋开展国际临床Ⅲ期试验，试验规模至少上万人；北京科兴中维生物技术有限公司研发的新冠灭活疫苗，在2020 年7 月于巴西开展Ⅲ期临床试验[9]。因为国内疫情基本上得到有效控制[12]，国内研发的新冠疫苗Ⅱ/Ⅲ期临床试验都需要进行国际合作。

3.2 重组蛋白疫苗

重组蛋白疫苗本质上是利用生物工程方法大量表达靶蛋白抗原，并基于纯化后的蛋白进行疫苗构建。这种疫苗的安全性非常好，量产流程也比较成熟，但由于其免疫原性较弱，同样需要进行疫苗组分和构建方式的优化。智飞生物2020 年6 月23 日发布公告称，全资子公司安徽智飞龙科马生物制药有限公司与中国科学院微生物研究所合作研发的重组新冠疫苗（CHO细胞）获得国家药监局临床试验申请受理通知书及临床试验批件。据相关报道，这是中国首个重组亚单位新冠疫苗获批临床试验，也是全球第二个进入临床试验的重组亚单位新冠疫苗[9]。

3.3 腺病毒载体疫苗

腺病毒载体疫苗可以对病毒的靶基因大小进一步缩减，保留关键保护性序列，在新一代抗病毒疫苗上具有广阔前景。由军事科学院陈薇院士团队和康希诺生物联合开发的腺病毒新冠疫苗，2020 年7 月初已完成Ⅱ期临床试验[9]。这款疫苗已经在2020 年6 月25 日获得中央军委颁发的军队特需药品批件，有效期一年[14]。

3.4 减毒活疫苗

减毒活疫苗为传统疫苗，其免疫原性更强，不需要添加额外佐剂，能够同时诱发体液免疫和细胞免疫，但在减毒株筛选上更为耗时。此外，由于病毒依旧具有活力，可能会在体内出现毒力返强的情况，所以其安全性评估格外重要。当前国内对于新冠减毒活疫苗的研究进展相对缓慢。

3.5 核酸疫苗

核酸疫苗也被称为基因疫苗，包括DNA 疫苗和mRNA 疫苗，是新兴疫苗的代表，此类疫苗最大特点是安全性高、操作简便、生产成本低、开发与生产周期短，能快速响应疫情进入评价阶段[15]，所以各国均优先选用此路线，但研发难度较大，因为mRNA 本身在环境中极易降解，疫苗制剂需要设计合理的疫苗递送/接种方式以及添加免疫佐剂[16]，而且mRNA 疫苗大规模生产放大还没有经过实践的检验。由我国军事科学院军事医学研究院与地方企业共同研发的新型冠状病毒mRNA 疫苗（ARCoV），2020 年6 月19 日正式通过国家药品监督管理局临床试验批准。这是国内首个获批开展临床试验的新冠mRNA 疫苗，此前，中国从未批准过mRNA 疫苗进入临床试验，这对于发展我国mRNA 疫苗产业、攻克mRNA 制备技术难点具有重大意义。

4 思考

4.1 疫苗研发的不可控性

疫苗研发不仅时间长，且全程具有不确定的风险因素。中国疾病预防控制中心流行病学首席专家吴尊友说:“新冠肺炎疫苗不一定能成为人类的‘免疫通行证’。”这其中有两方面因素:第一，到目前为止，没有一种冠状病毒引起的疾病可以用疫苗预防（SARS、MERS）；第二，其他冠状病毒的抗体通常持续半年至一年，而感染新冠病毒后，人体产生的免疫力持续时间尚不明确[17]。疫苗研发是个艰难而复杂的过程，每次试验、每个阶段都有很高的失败率，任何一个环节出现异常情况，说明疫苗存在安全风险，要再次从头开始，所以说疫苗研发各阶段环环相扣，终止于哪一步都有可能。

4.2 疫苗的安全性、有效性（变异）、可及性（量产）及应急使用

把握新冠疫苗研发的技术水平与成功可能性，要把疫苗的安全性、有效性和量产性3 个关键参数进行量化评估，目前国产新冠疫苗有2 条技术路线（CHO 细胞，核酸疫苗）进入Ⅱ期临床试验，4 条技术路线（三灭活，一腺病毒）进入Ⅲ期临床试验，整体研发进展顺利。安全性和有效性是疫苗研究的重点，SARS-CoV 和MERS-CoV 等冠状病毒疫苗研究中观察到ADE（抗体依赖的增强作用）现象造成的毒力增强[18-19]，新冠疫苗也在持续关注此潜在的安全性问题。当前，我国新冠疫苗及其技术工艺的研发偏重于缩短疫苗研发与生产周期、提高应急生产能力、提高疫苗免疫原性与保护效率、改进疫苗递送方式以及增强疫苗免疫保护谱和佐剂使用等方面。另外，为应对新冠病毒可能发生的各种变异，针对病毒基因中高度保守的基因序列诸表位等进行设计和制备，能够诱导广谱和持久免疫的通用疫苗[20]。国药集团中国生物位于北京和武汉两个研究所的新冠灭活疫苗生产车间已于8 月初取得了新冠疫苗的生产许可证，并通过国家相关部门组织的生物安全联合检查，具备使用条件，能够保证新冠灭活疫苗年产能合计达到2 亿剂次以上，一旦疫苗成功上市，很快就能够大批量地为全国乃至全世界提供安全、有效、高质量的疫苗[21]。同时，相关机构也在尽快制定新冠疫苗应用策略，确定疫苗接种的目标人群和优先次序，争取早日给重点人群接种。根据《中华人民共和国疫苗管理法》规定，符合应急使用技术要求的疫苗，可以在应急状态下使用。2020 年7 月22 日，国家正式启动新冠疫苗紧急使用，优先保障医务人员、防疫人员、边检人员以及保障城市基本运行人员4 类人群[22]。

4.3 开辟审批快速通道

通常情况下，所有疫苗研发过程一般是串联的，而这一次，在疫苗安全性和有效性尚未确定时，我国采取了合理并联[23]，也就是相关部门按照特别审批的规定，快速审评、审批，及早介入，与研发部门和企业同步开展研究。例如中国食品药品检定研究院的技术标准部门、国家药品监督管理局的审评中心等实时跟进，确保科研数据符合标准[12]。

4.4 坚持正确舆论导向

疫苗是消灭传染病的最好手段，也是必需手段，但不是唯一手段。在应对突发公共卫生事件的过程中，新闻媒体的信息公开和舆论监督作用尤为重要，通过政府对网络环境的管控，能够提高公众保护健康的意识及对疾病病因、防范措施等的科学认知，进而促进其接受科学理性的预防行为[24]。

4.5 疫苗是国际共享公共资源

任何突发公共卫生事件的发生都有可能超越国界，同时也会极大地冲击全球各国政治、经济和社会稳定[25]。随着新冠肺炎疫情全球大流行，疫苗成为全球公众期待的抗疫武器。由于技术和经济能力的差异，新冠疫苗的研发高度集中在少数国家，无论哪国的疫苗研发成功，都应成为国际共享公共资源，所以疫苗研发离不开国际间的合作。在中国科研工作者的努力下，疫苗研发进度领先全球，在中国人民的努力下，国内新冠肺炎疫情得到有效控制[13]，面对国际疫情的严峻形势和国际政治形势的多变，“外防输入，内防反弹”是首要的任务。当前世界各国处于新冠肺炎疫情防控的不同阶段，我国疫情基本上得到有效控制，不存在大规模临床试验的条件，目前已经与有疫情的国家洽谈合作，开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验，形成国际合力，疫苗有望早日研发成功，与全世界人民共享。

控制任何一个不明原因的传染病疫情都不能坐等疫苗和药物的研发，传统意义的流行病学防控并不过时，可以通过科学的“防”与“控”有效控制疫情。此次新冠肺炎疫情在没有疫苗和特效药的情况下，面对同样的疾病、同样的科技、同样的证据，世界各国采取的策略大相径庭，说明影响抉择的不完全是科技，还有科技之外的重要考量，那就是决策者对公众健康和生命价值的考量，这方面我国做得非常好。从吉林舒兰疫情、北京新发地疫情、新疆乌鲁木齐疫情、辽宁大连疫情来看，无论疫苗是否问世，传染病防控都绝不能松懈，应继续保持常态化策略，避免疫情再次反弹。疫苗是接种进健康人身体里的，每一支疫苗都必须经历科学、严谨、规范的研发，既要以人民的健康安全为准绳，又要尊重科学规律，实现安全、有效[26]，所以安全是重中之重。