注射用奥美拉唑钠致多次过敏1例

邓飞强，李胜桥

患者，女，64岁，于2019-02-27在我院行经皮肺穿刺病理：(右下肺)腺癌(低分化)。2019-03-06查全身PET/CT：(1)右肺下叶后基底段周围性肺癌并右颈Ⅳ～Ⅵ区、右侧锁骨上窝、纵隔及右侧肺门淋巴结转移；(2)右肺上叶尖、前段磨玻璃密度结节，代谢不高，考虑多中心型肺癌可能性大；余右肺上叶实性小结节，代谢未见增高，建议随访，除外转移。排除化疗禁忌证后，分别于2018-03-18、2019-04-09、2019-05-01、2019-05-23、2019-06-19、2019-07-09在我院行“注射用培美曲塞二钠(普来乐)0.8 g+注射用奈达铂(捷佰舒)120 mg”6个疗程化疗。入院查体：生命体征均平稳，精神状态良好，心肺腹查体均无明显异常。诊断：右肺下叶周围型腺癌T1bN2Mx。

患者第1、2次化疗在肿瘤科进行，化疗前静脉滴注注射用奥美拉唑钠时均无明显不适，化疗后带3 d艾司奥美拉唑镁肠溶片(耐信20 mg口服每天1次)出院，院外口服耐信无不适症状。患者第3次化疗于2019-05-01在肿瘤科进行，化疗前静脉滴注注射用奥美拉唑钠(江苏奥赛康药业股份有限公司生产；国药准字H20059052；批号:J1810051)约5 min后出现呼吸困难、全身抽搐、胸痛、大汗，立即停奥美拉唑组，予心电监护及高流量面罩吸氧，静脉滴注甲泼尼龙抗过敏，后患者症状缓解，当天顺利完成化疗；亦带3 d艾司奥美拉唑镁肠溶片出院，院外口服耐信无不适症状。患者第4次化疗于2019-05-23在我科进行，化疗前静脉滴注注射用奥美拉唑钠约5 min后突然出现胃痛、胸闷、大汗淋漓，呼叫护士、医师后立即停止静脉滴注奥美拉唑组补液，急查肌钙蛋白I、床旁心电图无异常，观察约2 h后患者症状逐渐缓解，继续顺利完成化疗，同期上报药物不良反应。

患者第5次化疗在肿瘤科进行，入院后第1、2天无口服药物及补液，完善相关检查：血常规、肝功、肾功、电解质、空腹血糖、肿瘤标志物(CEA、CA125、SCC、NSE、ProGRP、CYFRA21-1)、心电图：无异常。胸+上腹部CT增强示：肺癌化疗后(对比2019-04-30本院CT)：右肺下叶后基底段周围型肺癌，变化不明显；右肺上叶、下叶背段多发结节，大致同前；纵隔及右肺门多发肿大淋巴结，部分缩小。入院第3天(2019-06-19)上午开始化疗，10:10开始静脉滴注第1瓶(甲磺酸托烷司琼注射液4.48 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml)，患者生命体征平稳，无特殊不适；冲管后10:30开始静脉滴注第2瓶(注射用奥美拉唑钠40 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml)，1 min后患者即诉胸闷、呼吸困难，继而抽搐、口吐白沫、意识不清，体查：血压测不出，心率50 次/min，呼吸9 次/min，神志昏迷，双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，呼之不应，双肺呼吸音不明显。考虑药物过敏性休克，立即停止静脉滴注奥美拉唑组补液，予胸外按压、高流量吸氧，更换输液器及冲管，并予肾上腺素1 mg静脉推注强心，甲泼尼龙40 mg静脉推注抗过敏，泵入去甲肾上腺素升压，急请呼吸内科、心内科、ICU会诊，于床边协助心肺复苏、气管插管、球囊面罩辅助呼吸，留置CVC开通输液通道，并抽血送检。约10:55患者恢复自主心搏，自主睁眼，肌张力恢复，在球囊辅助呼吸情况下血氧饱和度(SpO2)86%～90%、心率140～152 次/min、血压114/56 mmHg；11:12床边心电图提示：(1)窦性心动过速(155 次/min)；(2)异常q波(Ⅲ、AVF)；(3)ST-T改变。送检回报：血气分析：pH 7.138、二氧化碳分压(PaCO2)39.10 mmHg，氧分压(PaO2)73.70 mmHg，标准碳酸氢盐(SB)12.90 mmol/L，实际碳酸氢盐(AB)12.90 mmol/L，碱剩余(BE)-14.30 mmol/L，乳酸(LAC)12.70 mmol/L，SaO2% 88.40%，血常规：白细胞计数(WBC)6.12×109/L，血红蛋白(Hb)142.0 g/L，中性粒细胞绝对值(NEU)1.73×109/L，中性粒细胞比率(NEU%)28.20%。急诊生化：K+3.30 mmol/L，Na+148.00 mmol/L，Cl-102.00 mmol/L，葡萄糖(Glu)14.00 mmol/L，阴离子间隙(AG)30.20 mmol/L；肌钙蛋白I(cTnI)0.0140 μg/L。患者意识淡漠，能自主睁眼，呼之能应，生命体征平稳，予静脉滴注碳酸氢钠注射液纠酸，并于11:54转入ICU予以重症监护，呼吸机辅助呼吸，13:55查急诊肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)53 U/L；凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)18.90 s，凝血酶时间(TT)18.00 s，纤维蛋白原(FIB)1.75 g/L，D-二聚体8 195.00 ng/ml；血常规：WBC 16.28×109/L，Hb 148 g/L，PLT 283×109/L，NEU% 78.9%，淋巴细胞(LYM)8.70×109/L；降钙素原2.99 ng/ml。cTnI：0.1800 μg/L，BNP前体无异常；心肌酶：AST 49.00 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)447.00 U/L，肌酸激酶(CK)320.00 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)27.00 U/L；急诊生化：Cr 83 μmol/L，UA 566 mol/L，K+2.90 mmol/L，Glu 10.80 mmol/L。予静脉滴注复方甘草酸苷注射液护肝，亚胺培南西司他丁钠抗感染，氨溴索化痰，极化液、注射用磷酸肌酸钠营养心肌，补液支持、纠正电解质等处理，患者意识恢复清醒，于15:57停用呼吸机，于16：30行床旁纤维支气管镜检查，未见呼吸道梗阻，留取痰培养送检无异常。16:22床旁胸片：(1)右肺下野结节影；左下肺渗出性改变；(2)主动脉迂曲、钙化；(3)气管插管后；深静脉置管后。17:33床旁心脏彩超：心脏形态结构大致正常。21:04 K+4.40 mmol/L。2019-06-20 05:36复查凝血：APTT 22.30 s，TT 15.80 s，FIB 2.23 g/L，D-二聚体2 332.00 ng/ml；血常规：WBC 14.11×109/L，HGB 103 g/L，PLT 185×109/L，NEU% 88.10%，LYM 5.20×109/L；降钙素原：13.71 ng/ml。2019-06-21 05:43心酶：AST 23.00 U/L，LDH 311.00 U/L，CK 190.00 U/L，CK-MB 6.50 U/L；cTnI：0.0520 μg/L；血常规：WBC 13.17×109/L，HGB 106 g/L，PLT 193×109/L，NEU% 82.70%，LYM 9.40×109/L；降钙素原：8.52 ng/ml；急诊生化无异常。患者精神状态逐渐好转，生命体征平稳，2019-06-22转入心血管内科，2019-06-23查血常规、cTnI、BNP前体、急诊生化、D-二聚体无明显异常。考虑肌钙蛋白、降钙素原升高为心肺复苏术损伤所致，患者无心肺功能及结构异常，考虑药物过敏性休克所致呼吸、心跳骤停明确，结合患者血压偏高(141/85 mmHg)，予硝苯地平控释片控制血压，继续维持复方甘草酸苷注射液护肝抗炎，氨溴索化痰、亚胺培南西司他丁钠抗感染处理，并于2019-06-24转入我科，2019-06-25查变应原检测示：总IgE>200 U/ml；血常规、降钙素原、肝功、抗核抗体谱、体液免疫均无异常，行中药调理2 d后出院。

由于患者连续3次对同剂量、同批号的注射用奥美拉唑钠出现严重不良反应，为避免再次发生过敏，患者2019-07-09返院住我科行第6次化疗时，请药学部会诊，考虑患者多次于静脉滴注注射用奥美拉唑钠时出现严重不良反应，建议禁用奥美拉唑钠，改予口服雷尼替丁片，患者无任何不适，顺利完成化疗。当时查PPI基因检测提示：患者CYP2C19*2是GG型，CYP2C19*3是GG型，CYP2C19*17是CC型，是CYP2C19*1/*1正常快代谢型(EM型)；患者对奥美拉唑/艾司奥美拉唑的代谢正常。患者6次化疗前辅助用药情况见表1。

讨 论奥美拉唑是最早上市的第一代质子泵抑制剂(PPIs)[1]，可选择性、非竞争性抑制胃黏膜壁细胞上的H+/K+-ATP酶，广泛用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎、卓—艾综合征等疾病。由于奥美拉唑在临床使用广泛，其不良反应发生范围比较广泛，症状大多比较轻微，停药即可自行消失，不影响治疗效果[2]。奥美拉唑也具有罕见的不良反应，如过敏性休克，症状多较重，甚至危及生命。

从表1可知，患者第5次化疗前辅助用药最少，出现的过敏反应最重；第1瓶静脉滴注甲磺酸托烷司琼注射液时无不良反应，冲管后接滴注射用奥美拉唑钠1 min后即出现过敏性休克，故怀疑药品只能为甲磺酸托烷司琼注射液或注射用奥美拉唑钠。患者第1、2、3、4、6次化疗前均静推盐酸帕洛诺司琼注射液，仅第5次化疗为静脉滴注甲磺酸托烷司琼注射液，因盐酸帕洛诺司琼注射液与甲磺酸托烷司琼注射液同属选择性5-HT3受体阻滞剂的止呕药，不良反应轻微，目前尚未有其引起的不良反应的报道。另外，患者第3、4次化疗前均于静脉滴注注射用奥美拉唑钠约5 min时出现严重不良反应，而在其之前的异甘草酸镁注射液、复方甘草酸苷注射液、脱氧核苷酸钠注射液、康艾注射液、艾迪注射液等，患者均反复多次使用数天，并无不良反应。综合上述，无证据表明为甲磺酸托烷司琼引起过敏性休克，故考虑注射用奥美拉唑钠引起过敏性休克可能性大。

表1 6次化疗前辅助用药

实际上，病房中同时在化疗前静脉滴注同批次、同剂量的注射用奥美拉唑的其他患者却并未出现任何不适，故对注射用奥美拉唑钠的过敏考虑与个体因素相关[3]。国外学者认为[4]，奥美拉唑引起的过敏反应属于IgE介导的Ⅰ型超敏反应，过敏物质是奥美拉唑本身，而非其代谢产物。据研究显示[5]，奥美拉唑是R和S型2种光学异构体1∶1的消旋混合物，均通过肝脏CYP450酶代谢，其中R-奥美拉唑98%由CYP2C19代谢成5-羟奥美拉唑(94%)和5-O-去甲基奥美拉唑(4%)，仅2%由CYP3A4代谢为奥美拉唑砜；而S-奥美拉唑即为艾司奥美拉唑，73%由CYP2C19代谢为5-羟奥美拉唑(27%)和5-O-去甲基奥美拉唑(46%)，27% 经CYP3A4代谢为奥美拉唑砜。由于该患者多次口服艾司奥美拉唑(S-奥美拉唑)并无不适，故可推测患者对S-奥美拉唑及其代谢产物5-羟奥美拉唑、5-O-去甲基奥美拉唑和奥美拉唑砜不过敏，因S-奥美拉唑和R-奥美拉唑的代谢产物相同，从而推测患者对R-奥美拉唑过敏。

值得注意的是，患者第1、2次静脉滴注注射用奥美拉唑钠时无任何不适，可能处于致敏阶段，第3、4、5次静脉滴注注射用奥美拉唑产生严重不良反应则处于激发阶段，但第3、4次是5 min后产生过敏反应，未致过敏性休克，第5次是1 min后迅速进入过敏性休克状态。原因可能有两个：一是致敏的肥大细胞或嗜碱性粒细胞逐渐累积、增多，故过敏反应逐渐加重；二是甘草酸制剂的影响。患者第3次化疗前静脉滴注异甘草酸镁注射液(α-甘草酸单体)，第4次化疗前静脉滴注复方甘草酸苷注射液(β-甘草酸单体)，α-甘草酸和β-甘草酸是甘草酸的两种同分异构体。甘草酸本身即有抗炎、抗过敏的作用[6-7]，甘草酸及其代谢产物甘草次酸还有弱的糖皮质激素样作用[8]。研究表明，甘草酸可有效抑制被动皮肤过敏小鼠的血管通透性和血液中的组胺水平及血清TNF-α水平，且对肥大细胞脱颗粒有抑制作用，从而发挥抗过敏作用[9]。故笔者推测甘草酸制剂抗炎抗过敏的作用可能一定程度上减轻了患者对注射用奥美拉唑钠的过敏反应。有临床试验[10]证明甘草酸可诱导CYP3A4介导的奥美拉唑磺化，导致奥美拉唑血药浓度显著降低；而异甘草酸镁与CYP3A4酶的底物合用时，异甘草酸镁会加速这些药物的代谢，从而使药物半衰期缩短[11]。R-奥美拉唑仅2%由CYP3A4代谢为奥美拉唑砜，故甘草酸制剂的使用，是否加快了R-奥美拉唑的代谢，减少了注射用奥美拉唑钠的血药浓度，从而减轻了过敏反应，尚不能肯定。

随着PPIs的广泛使用，奥美拉唑等PPIs引起的过敏反应和过敏性休克间有报道，但未引起临床医务人员重视。因此，临床医务人员应询问患者过敏史，重视奥美拉唑等PPIs的不良反应，严格掌握其适应证，以避免不良反应。