吡格列酮联合替米沙坦对糖尿病肾病患者血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平及肾功能的影响

曾富元，史晓腾

糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者常见且具有特殊性的慢性微血管并发症，也是导致肾衰竭的主要原因，严重威胁患者的生命安全[1]。该病的病理特征是由于肾小球系膜区细胞外基质(ECM)的逐渐积累，导致肾基底膜逐渐加厚，最终发展为肾小球硬化，而肾组织中ECM积聚的根本原因是ECM合成与降解的失衡。目前仍无根治该病的特异性药物，一般通过控制血糖水平缓解症状[2]。吡格列酮是一种噻唑烷二酮药物，具有改善血糖的功效。替米沙坦是一类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，可减少ECM的积累，减少蛋白尿，保护肾功能[3]。近年来，有研究认为转化生长因子-β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及组织型金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)水平在DN发展的过程中有重要作用，鉴于此，本研究观察吡格列酮联合替米沙坦对DN患者血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平及肾功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年8月-2019年8月于广州市白云区人民医院治疗的DN患者98例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各49例。观察组男22例，女27例；年龄45～70(56.75±4.39)岁；糖尿病病程2～15(7.37±2.48)年。对照组男23例，女26例；年龄46～70(56.32±4.89)岁；糖尿病病程3～16(8.21±2.56)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①均符合DN的诊断标准[4]；②均为Ⅲ～Ⅳ期患者；③服药依从性较高。(2)排除标准：①合并严重心血管或肝脏疾病；②合并急性高血压、充血性心力衰竭及尿路感染者；③近1个月内使用过肾毒性药物或合并糖尿病酮症酸中毒者；④妊娠期或哺乳期者；⑤合并精神异常或恶性肿瘤者。

1.3 治疗方法 2组均给予降糖药物或皮下注射胰岛素控制患者血糖、控制患者饮食及保持适当运动等综合治疗。在此基础上，对照组给予替米沙坦片(北京福元医药股份有限公司生产，国药准字H20060442，规格:80 mg/片)80 mg口服，每天1次。观察组在对照组的基础上给予盐酸吡格列酮片(江苏德源药业股份有限公司生产，国药准字H20110047，规格:15 mg/片)30 mg口服，每天1次。2组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)治疗前后采集2组患者清晨空腹静脉血5 ml，低速离心取血清，置于-20 ℃冰箱内备测，采用酶联免疫法检测血清TGF-β1、MMP-9及TIMP-1水平。(2)采用生化分析法检测2组患者治疗前后血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)水平，采用免疫比浊法检测尿白蛋白排泄率(UAER)。

2 结 果

2.1 治疗前后TGF-β1、MMP-9及TIMP-1水平比较 治疗前，2组TGF-β1、MMP-9及TIMP-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组TGF-β1及TIMP-1水平均低于治疗前，MMP-9水平均高于治疗前，且观察组变化幅度大于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后TGF-β1、MMP-9及TIMP-1水平比较

2.2 治疗前后SCr、BUN及UAER比较 治疗前，2组SCr、BUN及UAER比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组SCr、BUN及UAER均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后SCr、BUN及UAER比较

3 讨 论

DN是糖尿病患者最常见的并发症之一，我国肾病的发病率逐年上升，且已成为仅次于各种肾小球肾炎的终末期肾病的第二病因。由于其代谢紊乱、复杂，一旦发展到终末期肾病，往往比其他肾脏疾病更难治疗，因此及时防治对延缓DN具有重要意义[5]。肾小球肥大、基底膜增厚及系膜基质扩张是DN患者早期病理特征，晚期为肾小球硬化和间质纤维化，也是导致肾功能衰竭的主要原因，因此防治DN的有效方法为预防肾纤维化[6-7]。

吡格列酮是一种噻唑烷二酮类降糖药物，也是胰岛素增敏剂，可调节脂肪、肝脏、骨骼肌等组织中胰岛素耐受相关细胞因子的表达和释放，从而减少尿蛋白的排泄，延缓DN的进展。替米沙坦具有很强的脂溶性，且组织穿透性好，可选择性地阻滞血管紧张素受体，提高肾小球滤过膜选择通透性，从而减少蛋白尿，保护肾功能，除此之外，替米沙坦还可有效激活过氧化物酶增殖体活化受体，提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，对抵抗糖尿病和代谢综合征有更强的治疗效果。TGF-β1是最重要的肾纤维化促进因子，在肾间质纤维化过程中起重要作用[8-9]。MMP-9和TIMP-1主要由巨噬细胞、肾小管上皮细胞及肾小球系膜细胞等合成与分泌，反映肾基底膜胶原的代谢，特别是Ⅳ型胶原的代谢，随着胶原合成的增加和胶原降解的减少，血清MMP-9和TIMP-1水平也随之降低或升高[10-11]。本研究结果显示，治疗后，2组TGF-β1、TIMP-1水平均低于治疗前，MMP-9水平高于治疗前，SCr、BUN及UAER水平低于治疗前，且观察组变化幅度大于对照组。表明吡格列酮联合替米沙坦辅助治疗DN效果确切。

综上所述，盐酸吡格列酮联合替米沙坦可改善DN患者肾组织细胞外基质代谢，改善肾功能，值得临床推广应用。