利伐沙班与维生素K拮抗剂预防骨科创伤后下肢静脉血栓的临床效果分析

黄 垚，赵新昂

（1.西安市第九医院医教科，西安 710054；2.西安市兵器工业五二一医院急诊科，西安 710065）

静脉血栓形成指的是静脉内血液异常凝结，尤其易发于下肢静脉，而发生于下肢深静脉腔内的异常凝结则为下肢深静脉血栓形成。下肢静脉血栓形成的危害不容忽视，轻者引起小腿肿胀、肌肉疼痛、压痛、下肢水肿等，重者引起肺栓塞[1-3]。资料显示，下肢深静脉血栓形成的发生率为1‰，12周内的病死率达到15%，20%的广泛性下肢深静脉血栓形成可进展成下肢深静脉血栓后综合征，约90%的肺栓塞是由下肢深静脉血栓形成所致[4-6]。骨科创伤患者由于创伤和手术引起自身凝血机制激活，手术操作引起血管内膜损伤，术后长时间制动，长时间处于被动体位等多方面因素影响，容易出现血流瘀滞，血液高凝状态。因此，临床需使用抗凝药物预防下肢静脉血栓形成，但抗凝药物会增加出血风险，特别是骨科手术后，可能引起切口持续渗血、切口内血肿形成、感染等事件。目前指南对血栓预防药物的选择及使用时机均缺少高等级的证据支持[7-9]，故预防性使用抗凝药物需要审慎。国内有较多研究使用抗凝药物预防关节手术后静脉血栓形成，各抗凝药物的有效性基本无所争议，对降低静脉血栓栓塞症发生率均显示出了较好的效果，最主要的问题就是在安全性上[10]。本研究选择2种口服抗凝药物华法林和利伐沙班来用于骨科创伤后下肢静脉血栓形成的预防，比较二者的有效性与安全性，以期为临床抗凝决策提供参考。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年5月－2019年5月我院收治的150例骨科创伤患者，随机分为利伐沙班组、华法林组与对照组，各50例。利伐沙班组，男27例，女23例，年龄38～73岁，平均年龄（47.43±7.55）岁；华法林组，男29例，女21例，年龄33～75岁，平均年龄（45.38±9.01）岁；对照组，男24例，女26例，年龄35～74岁，平均年龄（46.82±7.14）岁。3组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）年龄满18周岁；2）术前经双下肢血管多普勒超声证实无下肢静脉血栓形成；3）无血液系统疾病。排除标准：1）有既往血栓史或下肢血管疾病史；2）伴有慢性阻塞性肺病；3）双下肢伴有皮肤缺损、感染；4）近4周内使用过抗凝剂；5）有抗凝禁忌证；6）伴有心、肝、肾等重要脏器疾病、糖尿病、恶性肿瘤等；7）孕妇或哺乳期妇女。

1.3 方法

3组均由同一组医师完成骨折手术，术后均予以规范的康复训练指导，利伐沙班组与华法林组在骨折术后6d开始使用利伐沙班或华法林预防性抗凝，对照组无预防性抗凝治疗。药物及用药方法：利伐沙班（拜耳公司，注册证号H20181081，规格：10mg）每次10mg，每日1次；华法林[齐鲁安替（临邑）制药有限公司，国药准字H20133301]，起始剂量为5mg·d-1，后维持剂量使INR保持在2～3，每7d测1次INR。

1.4 观察指标

以预防性抗凝前（干预前）、抗凝5d（干预5d）、抗凝10d（干预10d）作为时间点，分别在这3个时间点对患者进行以下测定：1）血液流变学指标，包括全血黏度高切、全血黏度低切、血浆黏度、红细胞聚集指数等；2）凝血功能指标，包括凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（Fbg）；3）D-二聚体（D-D）。术后长期随访，对怀疑下肢静脉血栓者进行彩色多普勒超声检查，同时观察出血并发症。

1.5 统计学方法

采用SPSS18.0软件分析数据，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组不同时间点血液流变学指标比较

见表1。

表1 3组不同时间点血液流变学指标比较（±s，n= 50）

表1 3组不同时间点血液流变学指标比较（±s，n= 50）

注：与对照组比较，# P＜0.05

组别 时间 全血黏度高切/（mpa·s）全血黏度低切/（mpa·s）血浆黏度/（mpa·s） 红细胞聚集指数利伐沙班组干预前 4.54±0.71 9.03±1.74 1.30±0.59 2.09±0.74干预 5 d 4.56±0.87 9.03±1.61 1.35±0.67 2.07±0.69#干预 10 d 4.63±0.50# 9.12±1.77 1.46±0.54 2.15±0.66#华法林组干预前 4.55±0.69 9.01±1.61 1.32±0.63 2.12±0.88干预 5 d 4.59±0.71 9.08±1.55 1.47±0.59 2.29±0.72#干预 10 d 4.82±0.65# 9.21±1.28 1.54±0.78 2.23±0.65#对照组干预前 4.43±0.85 9.17±1.83 1.28±0.60 2.10±0.64干预 5 d 4.59±0.62 9.54±1.90 1.51±0.69 2.77±0.91干预 10 d 5.11±0.73 9.76±1.53 1.74±0.95 3.15±0.74

2.2 3组不同时间点凝血功能指标与D-D 水平比较

见表2。

表2 3组不同时间点凝血功能指标与D-D水平比较（±s，n= 50）

表2 3组不同时间点凝血功能指标与D-D水平比较（±s，n= 50）

注：与对照组比较，# P＜0.05；与华法林组比较，△P＜0.05

组别 时间 TT/s PT/s APTT/s Fbg/（g·L-1） D-D/（μg·L-1）利伐沙班组干预前 15.48±4.39 13.18±3.91 32.62±4.73 3.36±0.64 331.17±90.53干预 5 d 15.53±3.09# 13.26±3.63# 33.73±5.47 3.55±0.74 385.36±84.37#干预 10 d 16.76±3.14# 13.71±3.84# 35.73±5.11 3.83±0.97# 406.32±74.37#△华法林组干预前 13.11±5.04 14.09±4.17 31.96±4.37 3.55±0.68 309.62±103.27干预 5 d 14.27±3.28# 14.37±3.73# 32.67±3.73# 3.63±0.91 358.16±95.53#干预 10 d 17.64±3.13# 14.73±4.28# 34.52±5.03 3.92±0.85# 437.34±82.52#对照组干预前 14.73±4.38 14.22±3.17 30.63±4.11 3.31±0.77 336.26±113.26干预 5 d 17.44±4.17 16.85±2.58 34.53±3.74 3.59±0.82 413.27±121.83干预 10 d 19.41±3.14 17.71±3.05 36.90±6.27 4.24±0.79 673.28±173.02

2.3 3组静脉栓子检出情况比较

利伐沙班组检出静脉栓子1例，检出率为2.0%；华法林组检出静脉栓子0例，检出率为0；对照组检出静脉栓子7例，检出率为14.0%。利伐沙班组和华法林组静脉栓子检出率明显低于对照组（P＜0.05）。

2.4 安全性分析

利伐沙班组出现2例鼻衄、齿龈出血，华法林组出现出现5例鼻衄、齿龈出血，1例皮下瘀斑面积≥50cm2，未见其它出血事件，3组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

抗凝药物种类多，传统的抗凝药物有肝素类和华法林，肝素类为皮下注射给药，由于抗凝持续时间较长，皮下注射易增加患者的痛苦，降低依从性，且严重肾功能不全者禁用；华法林是一种维生素K拮抗剂，为口服用药，这点优于肝素类药，但缺点是需要监测INR[11]。利伐沙班为新型的口服抗凝药物，且无需监测INR。华法林是经典的抗凝药物，抗凝效果好，但是容易受食物、药物等因素影响，个体间的差异较大，特别是对于长期服用广谱抗生素的患者，肠道内大肠杆菌灭活，引起维生素K合成不足，在这种情况下，抗凝效果将会增强，从而引起出血[12-13]。研究[14]表明，VKORC1-1639G＞A与CYP2C9*3基因多态性可导致华法林预防骨科手术后下肢深静脉血栓形成的稳定剂量改变。目前一般是将华法林用于深静脉血栓形成的治疗，而不常用于其预防。但是只要规范使用抗凝药物均能有效预防深静脉血栓形成[15-16]。利伐沙班是一种直接Xa因子抑制剂，可对凝血机制的级联瀑布效应中共同通路起始环节的Xa因子产生抑制作用而发挥抗凝作用，无抗凝血酶Ⅲ的介导，可影响凝血瀑布的内、外源性途径。利伐沙班可有效预防深静脉血栓形成，可将有临床症状的血栓栓塞危险度降低64%，将终点事件发生率降低49%[17-18]。研究[19]比较了7种新型口服抗凝药的有效性，利伐沙班对静脉血栓栓塞症的效果仅次于阿哌沙班。

本研究结果显示，随着干预时间的延长，3组的血液流变学指标、凝血功能指标和D-二聚体水平均呈不同程度升高，对照组在无干预的情况下，升高程度较利伐沙班组和华法林组明显，利伐沙班组和华法林组比较之间的差异很小，提示利伐沙班与华法林对骨科创伤患者体内微观环境的影响相似，能够有效改善血液流变学和凝血功能。从宏观上比较，利伐沙班组的静脉栓子检出率为2.0%，华法林组为0，对照组为14.0%，对照组无干预静脉栓子检出率明显提高，可见预防性抗凝可使骨科创伤患者获益。利伐沙班作为一种新型的抗凝药，抗凝效果虽显著，但可能增加出血并发症。一项涵盖13123例样本数的多中心研究表明，利伐沙班会增加切口并发症[20]。研究[21]表明，利伐沙班比低分子肝素和阿司匹林更容易引起切口瘀斑、泌尿系统、消化系统等部位的出血。本研究结果显示，利伐沙班和华法林主要是引起小出血，差异比较无统计学意义。

综上所述，利伐沙班能有效预防下肢静脉血栓形成，安全性较高，且用药方便，可作为优选。但本研究样本数较小，利伐沙班作为一种新药，临床应用时间尚短，有必要对其有效性和安全性作进一步观察。