基于miRNAs探析“恐伤肾”对胃癌进展的影响

张 雯，王常松

（1.福建中医药大学，福州 350108；2.福建中医药大学证研究基地，福州 350108）

微小RNAs（microRNAs，miRNAs）是一类广泛存在于真核细胞中，长度约为22个核苷酸的非编码类小分子RNA，对基因表达具有重要的调控作用[1]，主要体现在miRNAs的转录水平及对相关靶基因蛋白翻译过程的调控。目前，研究发现miRNAs可调控细胞的分化、增殖与凋亡，且与胃癌等多种恶性肿瘤的发生和演进有密切关系[2]，并扮演促癌基因和抑癌基因的双重角色[3]。在临床中发现，不少于三分之一的癌症患者不是死于疾病本身，而是死于对癌症恐惧所带来的不良情绪。故本研究立足于“恐伤肾”理论与miRNAs的关系，探讨“恐”在推动胃癌进一步恶化中的作用。

1 miRNAs与胃癌

最早的miRNA是1993年Lee等在线虫中发现的miRNA-lin-4；2000年Reinhart等发现了第二个miRNA分子let-7，此后miRNAs逐渐成为研究的热点，并发现其参与了胃癌及其他癌症的发生、发展。基因芯片或RT-PCR技术可测定胃癌组织中具有差异性表达的miRNAs，如Shen等[4]通过基因芯片的方法检测出多种miRNAs在胃癌组织中明显下降，充分说明miRNAs异常表达与胃癌密切关系。

胃癌的产生多为胃黏膜长期持续暴露在不良刺激之下，使细胞基因发生改变并不断分裂，引起组织形态的变化。由于基因改变的积蓄效应，癌症发生后会不断地转移、浸润，从而使疾病进一步加重[5]，而miRNAs在此过程中发挥重要作用。

1.1 miRNAs促进胃癌发生发展

miRNAs可通过促进胃癌细胞的增殖及迁移而促进胃癌的发展。胃癌细胞中miRNA-106a与淋巴结转移、浸润程度密切相关[6]，且miRNA-106a上调促使癌细胞淋巴结转移并增强其分化能力；miRNA-21在胃癌患者肿瘤组织和外周血中表达均升高[7]，而且患者血中miRNA-21表达水平的高低与肿瘤组织大小有关[8]，说明miRNA-21表达上调可促进胃癌的发展，其机制可能是miRNA-21通过下调PTEN基因的表达而促进胃癌细胞的迁移和侵袭能力[9]；miRNA-30b对人胃癌HGC-27细胞具有调控作用[10]，胃癌组织中miRNA-30b低表达而影响癌细胞的增殖、分化。

1.2 miRNAs抑制胃癌发生发展

不同的miRNAs在胃癌组织中具有不同的作用，不仅具有促进胃癌细胞增殖、迁移作用，也具有抑制胃癌发展的作用。miRNA-596过表达可抑制胃癌细胞增殖，促使其凋亡[11]，其机制可能与miRNAs通过调控其下游的凋亡相关靶蛋白（如bcl-2、bax等）的表达有关；另一方面，miRNAs调控其下游的癌基因或抑癌基因来达到抑制肿瘤的生长与发展，其中程序性细胞死亡因子（PDCD4）作用于蛋白翻译及转录阶段以达到抑制肿瘤的目的[12]，其高表达可能抑制胃癌的发展[13]，临床研究也发现胃癌组织中PDCD4的表达情况明显低于癌旁组织[14]，而PDCD4为miRNA-21的靶基因之一，故miRNA-21低表达可上调PDCD4表达，起到抑制胃癌发展的效果。

2 “恐”对癌症进展的影响

情志因素“恐”属中医“七情”之一，其过激可致病，早在《黄帝内经》就记载：“怒则气上，悲则气消，恐则气下，惊则气乱，思则气结”，可见，“七情”致病首先影响人体的气机，在临床中，因过度恐惧而常致患者出现二便失禁、遗精、肢体痿软等肾虚病症[15]，即过“恐”会耗伤肾气，正如《素问玄机原病式·热论》所说：“恐为肾志，其志过度，则劳伤本藏，故恐则伤肾”；肾为先天之本，是生命活动的源动力，对人体健康起着决定性作用，因此，肾气耗伤，人之根本不固，导致正气亏虚，一方面，正虚无力御邪，外邪乘虚而入；另一方面，肾虚则人体阴阳失衡，易“内生五邪”和人体气机失调，日久导致气滞、痰凝和血瘀相互博结，胶结难去，渐生癌毒[16]。

与此同时，“恐癌”作为一种强烈的负性情绪，可进一步导致人体正气耗散，从而推动癌症患者病情的不断恶化。在很多人看来，癌症与死亡几乎可以画上等号，一些人一旦被确诊为癌症，就早早进入“等死”状态，故恐癌反而促癌[17]，临床研究也证实心理因素在癌症的发生、发展和转归中都起着重要的作用[18]，说明“恐”促癌症不断恶化有临床依据。

现代实验研究也表明，“恐”作为一种心理应激，可引起大鼠生理与病理上的变化，致使大鼠出现肾虚证表现，Trange等[19]证实心理应激与肿瘤生长有联系，其机制为“恐”长期作用于人体，激活单核巨噬细胞，从而破坏免疫稳态，促进肿瘤进展，而健脾补肾方可显著抑制胃癌细胞增殖，下调胃癌干细胞表面标志物CD44等表达，并可降低CD44+EpCAM+干细胞比例[20]。

3 “恐伤肾”促miRNAs表达失衡推动胃癌进展

恐为肾之志，惊恐过度，最先且最易伤肾气，故为“恐伤肾”。肾为先天之本，秉承父母的“两神相搏”之精，因而与遗传密切关系[21]，恐惧作为不良的精神刺激可通过“伤肾”导致基因表达的异常而致疾病的产生，并推动疾病的进展、恶化或转归。

从以上分析可知，miRNAs作为人体的微小基因，也是一种与生俱来的遗传物质，因而与“肾为先天之本”有显著的趋同性，为肾气与miRNAs间的联系提供了科学依据。随着对miRNAs的深入研究，其生理功能及表达失衡导致人体疾病的观点逐渐为学者所认识，尤其miRNAs异常表达与恶性肿瘤相关性依然成为目前研究的热点。那么，“肾主一身之本”，寓于元阴元阳，对人体整体机能有推动、激发功能，也必然对miRNAs表达有重要的调节作用。而“恐”也定会通过“伤肾”导致miRNAs表达失衡而致病。在胃癌演进方面，由于“恐癌”的强烈而持久的刺激，必然导致肾气亏虚而导致miRNAs表达失调，相关靶蛋白表达失控，进一步加剧胃癌细胞异常增殖、浸润、迁移，导致胃癌的不断恶化。

4 小结及展望

近些年来，胃癌发病率与死亡率逐年增加，“恐癌”成为社会普遍大众的心态，中医学认为“七情”对于癌症有巨大的影响，“恐”作为中医七情之一，损伤肾气，破坏体内环境，使许多胃癌患者病情加重，缩短了患者的生命周期。从而可以推测，通过对“恐伤肾”与miRNAs表达间相关性研究，有助于阐述“恐癌”可加重胃癌患者病情的微观机制，为临床加强情志调节，顾护肾气，提高中医药防治胃癌的临床疗效具有深远的意义。