中医药治疗脑出血研究进展

汪 琳，丁子惠，李 萍

（长春中医药大学基础医学院，长春 130117）

脑出血是临床常见病之一，中医称之为出血性中风。脑出血的发病以高血压和淀粉样脑血管病变为主要秀发因素，其发病机制与脑出血后脑组织损伤密切相关。近年来，中医在研究脑出血的发病机制越发深入，治疗方法也是不断创新。现代医家提出了醒脑开窍法、通腑法、息风、泻火、豁痰、活血化瘀、破血化瘀，填精补髓法等多种临床治疗脑出血的治疗方法。

1 脑出血

脑出血是指原发性非外伤性脑实质内的出血，拥有较高的临床致残、致死率，给社会和家庭造成较重负担。

1.1 脑出血的发病原因

脑出血的发病主要原因为高血压、淀粉样脑血管病等。

1.1.1高血压 高血压是脑出血最常见的诱发因素，长期高血压会使血管壁发生脂质透明变性。血管壁透明变性会使的血管中的巨噬细胞不断沉积下来，血管平滑肌细胞随之被取代，使其失去保持血管壁张力的作用，进而形成坏死，血管通过性减低，产生破裂出血[1]。

1.1.2淀粉样脑血管病 自发性淀粉样脑血管病（CAA）与年龄密切相关，老年人自发性脑叶出血通常归因于CAA，而CAA相关的脑出血复发率极高[2]。

1.2 脑出血后脑损伤机制

近年来对脑出血后脑损伤发生机制的认识得到快速的发展。目前普遍认为，脑出血后造成了局部脑组织的占位性破坏，致使脑组织发生一定程度的变性和坏死是脑出血后脑损伤的主要机制，包括凝血酶诱导的继发性脑损伤、红细胞裂解、毒性反应、氧化损伤、炎症反应等[3]。

1.2.1凝血酶诱导的继发性脑损伤 在脑出血初期，凝血酶被大量释放出来，通过血液中大量堆积的血小板、中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的细胞膜，造成脑水肿和神经元死亡，进而加剧脑损伤。

1.2.2红细胞裂解 脑出血后，大量红细胞破裂释放血红蛋白、铁离子等物质，而血红蛋白和铁离子还会进一步破坏血脑屏障，造成脑损伤[4-5]。

1.2.3毒性反应 脑出血后，血液中的红细胞大量裂解释放血红蛋白、胆红素等物质，当胆红素大量堆积会对神经元产生毒性作用，进一步加剧脑组织损伤[6]。

1.2.4氧化损伤 脑出血后大量氧自由基的形成是由于脑组织受到血肿压迫出现缺氧所致，其途径主要包括血细胞分解产物诱导的通路[7]。同时，炎症和白细胞的吞噬作用会进一步加剧自由基的释放脂质过氧化和DNA损伤现象，进而造成出血组织的损伤[8]。

1.2.5炎症反应 研究表明，炎症反应与脑出血后脑损伤密切相关，主要通过小胶质细胞的免疫活性激活来产生作用。此外，Toll样受体活化和危险相关分子模式调控也与脑损伤有关[9-10]。

2 出血性中风中医治疗概况

2.1 出血性中风的辨证论治

中医将中风分为中经络和中脏腑，而出血性中风多见于中脏腑中的阳闭证，具有发病急骤，病情变化迅速等特点，临床采取“急则其治标”的治疗原则。

2.2 出血性中风的治疗方法

中医药治疗脑出血疗效肯定。1）平肝熄风法：古人对中风的认识，多从风邪立论，根据《素问·至真要大论》云：“诸风掉眩，皆属于肝”的指导思想。认为内风的产生与肝的关系最为密切。历代医家多有以平肝熄风之法治疗而见效者[11]；2）活血化瘀法：中医认为，出血性中风属于“血症”范畴，通过活血化瘀法改善患者微循环，通腑泻浊、平肝化痰、活血化瘀，可以达到治疗此病的目的。张雪梅采用活血化瘀法治疗37例出血性中风患者，总有效率86.5%[12]；3）通腑法：通腑法治疗出血性中风是王永炎院士率先提出的，他认为中风后由于营卫失和，卫气壅滞化生的火毒是治病的主要根源，因此应采用解毒通络化痰的方法进行治疗；4）破血化瘀，填精补髓：赵建军[13]团队继承国医大师任继学教授“脑髓学说”理论，提出“血瘀髓虚”是脑病发病病机之关键，指出临床当以“破血化瘀，填精补髓”法为出血性中风的治疗原则。张轶丹[14]运用该法治疗急性出血性中风血瘀髓虚证取得较好疗效，说明以“破血化瘀、泄热醒神、豁痰开窍、填精补髓”为治疗原则治疗出血性脑卒中的临床疗效较为显著。

2.3 破血化瘀、填精补髓法治疗脑出血的研究概况

在临床研究的基础上，近几年来我们也不断深入开展了有关于破血化瘀、填精补髓法治疗出血性中风的科学实验研究工作，为临床推广其治疗方案提供了有力的科学支撑。破血化瘀、填精补髓法可以抑制NF-κB信号通路而减轻脑出血后的继发性损伤[15]。据报道，Nrf2与Keap1解离，Keap1诱导I-κB磷酸化而激活NF-κB信号通路参与炎症调节；同时，Nrf2自身磷酸化可诱导SOD2等表达而抗氧化应激，从而促进NSCs增殖和分化。因此，以Nrf2信号通路为研究切入点，进一步从氧化应激和炎症角度探讨破血化瘀、填精补髓法改善Nrf2-/-小鼠脑出血继发性损伤的规律，初步明确核转录因子Nrf2可能是破血化瘀、填精补髓法作用靶点。

3 Nrf2信号通路对脑出血继发损伤的调节作用

Nrf2（NF-E2-relatedfactor2）信号通路对脑出血继发损伤具有调节作用。张卫峰[16]通过实验证明Nrf2通路在ICH急性期被激活，Nrf2及其下游抗氧化酶如HO-1、GSH、TRX和GST-α1在抗ICH氧化损伤中具有明显的调节作用。Nrf2几乎存在于包括小胶质细胞在内的大脑所有类型细胞中，可以调节机体氧自由基的平衡及炎症反应。激活Nrf2可抑制小胶质细胞的过度活化及神经元细胞凋亡[17]。另有研究表明，Nrf2活化在脑出血后具有神经保护作用，与蛋白HO-1密切相关[18-19]。因此，Nrf2/ARE信号通路是内生的、重要的抗氧化、抗炎性反应的通路，近年来愈受关注。目前，关于Nrf2信号通路在脑出血治疗中的研究主要是在体研究Nrf2-ARE信号通路对脑出血灶周神经保护作用、基于Nrf2基因敲除小鼠探讨Nrf2对蛛网膜下腔出血后脑损伤的作用，以及依达拉奉激活Nrf2通路减轻脑出血后继发性损伤等[20]。

4 结论

通过对Nrf2信号通路的研究发现，炎性反应、氧化应激和细胞凋亡均对研究脑出血后继发性脑损伤具有重要意义。有效的抑制脑出血后脑损伤是治疗脑出血，减轻脑出血并发症的重要途径和手段。因此，对于Nrf2信号通路作用下，细胞凋亡因子的作用机制研究就显得尤为重要。而目前国内在Nrf2信号通路对细胞凋亡因子方面的研究还不完善，作用机理还不十分明确。通过研究文献和实验室研究我们推测，Nrf2基因敲除后小鼠在造模后出现脑出血继发性损伤，是通过对细胞凋亡相关蛋白的调节来实现抑制脑出血后损伤细胞凋亡水平，从而达到治疗脑出血的目的。实验研究，破血化瘀、填精补髓法治疗脑出血的机制可能是通过调控Nrf2信号通路减轻脑出血后的细胞凋亡，从而防治继发损伤，保护神经功能，促进脑组织损伤修复。