高危子宫内膜癌淋巴结转移危险因素及预后分析

(青岛大学附属医院妇产科,山东 青岛 266003)

子宫内膜癌的发病率在世界范围内呈持续上升和年轻化的趋势，近年来在我国已成为继宫颈癌后第二大常见的妇科恶性肿瘤[1-2]。尽管子宫内膜癌的总体预后相对良好，但高危子宫内膜癌(HREC)侵袭性强，预后很差[2-3]。国际妇产科联盟(FIGO)2018年癌症报告指出，HREC包括低分化子宫内膜样腺癌、浆液性癌、透明细胞癌以及癌肉瘤等组织学类型[2]。由于HREC病人的淋巴结转移与预后不良密切相关，因此多数学者认为行系统性盆腔淋巴结(PLN)和腹主动脉旁淋巴结(PALN)清扫术可使HREC病人生存获益[3]。但目前临床上仍无明确的预测HREC淋巴结转移的方法。本研究通过对我院183例HREC病人的临床资料及随访结局进行回顾性分析，探讨HREC淋巴结转移的危险因素及其预后情况，为术前预测淋巴结转移及指导病人个体化治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2009年1月—2017年9月，我院行手术治疗且术后病理证实为HREC的病人183例，包括低分化子宫内膜样腺癌72例和非子宫内膜样腺癌111例(浆液性癌79例、癌肉瘤17例、透明细胞癌15例)。圴排除现患其他恶性肿瘤及合并其他系统严重疾病者。病人的发病年龄为36～85岁，平均(59.21±8.44)岁。参照FIGO(2009)修订的手术病理分期标准进行分期如下：Ⅰ期97例(53.0%)，Ⅱ期13例(7.1%)，Ⅲ期56例(30.6%)，Ⅳ期17例(9.3%)。病人入院次日清晨采集空腹静脉血检测术前血清CA125水平。采用门诊复查或电话联系等方式进行随访，随访资料均完整，随访截止时间为2019年9月，平均随访时间(50.50±33.20)个月。总体生存期为初次手术至死亡或最后一次随访的时间。

1.2 手术方式

本文183例病人的手术方式均为筋膜外全子宫/次广泛子宫+双附件切除术和(或)PLN和(或)PALN清扫术。共165例(90.16%)病人行淋巴结清扫术，其中75例(40.98%)病人加行PLN清扫术，90例(49.18%)病人加行PLN+PALN清扫术，18例(9.84%)病人未给予淋巴结清扫。

1.3 统计学分析

应用IBM SPSS Statistics 24软件进行统计学分析。HREC淋巴结转移的危险因素分析采用单因素及多因素Logistic回归分析；绘制受试者工作特征(ROC)曲线，选择血清CA125预测淋巴结转移最佳的诊断界限值(Cut-off值)，并计算灵敏度、特异度；应用Kaplan-Meier法进行生存分析，计算5年总体生存率(OS)，采用Log-Rank test比较组间差异。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 淋巴结转移的一般情况及单因素分析

本文165例(90.16%)行淋巴结清扫术的病人中，43例出现淋巴结转移，阳性率为26.06%。其中26例病人单独发生PLN转移，4例病人单独发生PALN转移，13例病人同时发生PLN和PALN转移，PLN和PALN转移率分别为23.64%(39/165)和18.89%(17/90)。

Logistic回归单因素分析结果显示，术前血清CA125水平、脉管癌栓、深肌层浸润及宫颈间质侵犯等是影响HREC病人PLN转移的危险因素，术前血清CA125水平、脉管癌栓、PLN转移及非子宫内膜样腺癌等是影响HREC病人PALN转移的危险因素。见表1。

表1 HREC淋巴结转移单因素Logistic回归分析

2.2 淋巴结转移多因素分析

将单因素分析中P<0.05的危险因素纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，术前血清CA125水平、脉管癌栓及深肌层浸润等是影响HREC病人PLN转移的独立危险因素，术前血清CA125水平、PLN转移是影响HREC病人PALN转移的独立危险因素。见表2、3。

表2 HREC病人PLN转移多因素Logistic回归分析

表3 HREC 病人PALN转移多因素Logistic回归分析

2.3 术前血清CA125水平判断淋巴结转移的价值

以术前血清CA125水平作为判断HREC病人是否存在PLN转移的指标时，ROC曲线下面积为0.746(95%CI=0.653～0.838，P<0.001)，Cut-off值为24.63 kU/L，以CA125>24.63 kU/L作为PLN转移的预测指标时，其灵敏度为82.1%，特异度为61.9%。以术前的血清CA125水平作为判断HREC病人是否存在PALN转移的指标时，ROC曲线下面积为0.802(95%CI=0.689～0.915，P<0.001)，其Cut-off值为24.63 kU/L，以CA125>24.63 kU/L作为PALN转移的预测指标时，灵敏度为88.2%，特异度为58.9%。见图1、2。

图1 术前血清CA125水平判断PLN转移ROC曲线

图2 术前血清CA125水平判断PALN转移ROC曲线

2.4 淋巴结转移的预后分析

截至随访结束，39例PLN转移者中20例病人生存，126例PLN未转移者中93例病人生存。生存分析结果显示，PLN转移者的平均随访时间为(67.3±8.9)个月，PLN未转移者为(95.8±4.6)个月。PLN转移者与PLN未转移者的5年OS分别为44.62%、75.80%，两者差异有统计学意义(χ2=8.634，P<0.01)。见图3。

图3 PLN转移的生存曲线

截至随访结束，17例PALN转移者中6例病人生存，73例PALN未转移者中有61例病人生存。PALN转移者的平均随访时间为(41.1±8.1)个月，PALN未转移者为(92.9±4.2)个月。PALN转移者及PALN未转移者的5年OS分别为32.94%、81.46%，两者差异有统计学意义(χ2=18.883，P<0.01)。见图4。

图4 PALN转移的生存曲线

3 讨 论

众所周知，子宫内膜癌的主要转移途径是淋巴转移，且以PLN及PALN转移为主[1,4]。确诊时约30%病人已经出现子宫外扩散，约28%病人出现淋巴结转移[5]。在本研究中，HREC病人的淋巴结转移率为26.06%，PLN和PALN转移率分别为23.64%和18.89%，与上述报道结果相近[5]。HREC侵袭性强，预后很差，尤其是非子宫内膜样腺癌PALN转移风险明显增高[6]。本研究中非子宫内膜样腺癌病人(浆液性癌、透明细胞癌及癌肉瘤)和低分化子宫内膜样腺癌病人的PALN转移率分别为27.45%和7.69%，可见非子宫内膜样腺癌比低分化子宫内膜样腺癌更容易出现淋巴结转移。KUMAR等[7]研究发现，即使在没有PLN转移情况下，也有约3%的子宫内膜癌病人单独发生PALN转移。文献报道，HREC单独发生PALN转移的风险为1%～5%[7-8]。本研究中在PLN转移阴性的情况下，仍有4例(4.44%)病人单独发生PALN转移，与上述文献报道相符。

目前多数研究认为，影响子宫内膜癌淋巴结转移的相关因素大致有年龄、术前血清CA125水平、组织病理学类型、肿瘤大小、深肌层浸润、宫颈侵犯、附件侵犯、脉管癌栓等因素[9-14]。有研究显示，术前血清CA125>35 kU/L、肌层浸润深度≥1/2、脉管癌栓是子宫内膜癌病人淋巴结转移的独立危险因素[15]。SARI等[6]研究显示，脉管癌栓和PLN受累是子宫内膜癌病人PALN转移的独立危险因素。本研究结果显示，术前血清CA125水平、脉管癌栓及深肌层浸润是HREC病人PLN转移的独立影响因素，其中具有脉管癌栓、深肌层浸润的病人PLN转移率分别为36.84%、33.80%；术前血清CA125水平和PLN转移是HREC病人PALN转移的独立影响因素，存在PLN转移的病人PALN转移率为54.17%。这些危险因素将促使HREC病人出现淋巴结转移，导致不良预后。

多数研究表明，术前血清CA125水平与子宫内膜癌淋巴结转移密切相关。2019年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议，高危组织学类型子宫内膜癌初始治疗前应行CA125检查[3]。有研究表明，术前血清CA125≥21.5 kU/L是子宫内膜癌病人淋巴结转移的独立影响因素[16]。YILDIZ等研究表明，术前血清CA125预测子宫内膜癌有无淋巴结转移的最佳临界值为20 kU/L，其灵敏度为75.00%，特异度为69.51%。CHUNG等[18]研究表明，血清CA125预测子宫内膜癌淋巴结转移的最佳临界值为28.5 kU/L，其灵敏度为61.5%，特异度为94.5%。本文的结果显示，术前血清CA125水平是HREC有无淋巴结转移的独立影响因素，其OR值为1.002，Cut-off值为24.63 kU/L，以CA125>24.63 kU/L作为预测指标时，预测PLN转移的灵敏度为82.1%、特异度为61.9%，预测PALN转移的灵敏度为88.2%、特异度为58.9%。提示临床上病人术前血清CA125>24.63 kU/L时，应进一步行影像学检查并于术中仔细探查有无淋巴结大。

淋巴结转移是影响预后的重要因素[19]。有文献报道，子宫内膜癌病人病灶仅局限于子宫者5年OS为96%，PLN转移的病人5年OS下降到57%，PALN转移的病人5年OS下降到49.4%[20]。本研究中PLN转移者和PLN未转移者的5年OS分别为44.62%、75.80%，PALN转移者和PALN未转移者的5年OS分别为32.94%、81.46%，差异均具有统计学意义，可见存在淋巴结转移的HREC病人预后较差，而存在PALN转移者预后更差。故PALN清扫术值得重视[21]。国外一项大型研究表明，HREC病人切除淋巴结个数>11个可使其总体生存期和癌症特异性生存期获益[22]。TODO等[23]的研究结果显示，HREC病人行PLN+PALN清扫术组的总体生存期明显长于仅行PLN清扫术组。PETOUSIS等[24]研究也显示，与仅行PLN清扫术组的中/高危子宫内膜癌病人相比，PLN+PALN清扫术组生存率提高。EGGEMANN等[25]研究结果表明，HREC病人行PLN+PALN清扫术与死亡率降低有关。GUO等[26]研究结果表明，与PLN清扫术相比，中/高危子宫内膜癌病人行PALN清扫术至肾静脉水平可获得更好的生存结局。以上证据均表明，HREC手术病人应行PLN及PALN清扫术以改善其预后。

综上所述，对于存在术前血清CA125水平>24.63 kU/L、脉管癌栓及深肌层浸润的HREC病人，淋巴结转移风险更高，临床上要高度重视术前评估、术中探查，宜行全面系统的淋巴结清扫术。由于本研究为小样本量的回顾性分析，结果可能存在偏倚，今后仍需开展大样本量多中心的随机对照试验评估淋巴结转移风险及淋巴结清扫术的必要性，为术后个体化辅助治疗的选择提供依据。