复方甘草酸苷联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者的影响

陈科帆，熊域皎，焦家欢，方平安，袁术生(乐山市人民医院感染科，乐山 614000)

慢性乙型肝炎(慢性乙肝)是传染科常见的难治性传染病，随着疾病进展，患者可出现肝脏纤维组织增生、肝硬化甚至肝癌[1]。目前主要采用抗病毒药物治疗，同时患者需长期服药保证治疗效果。慢性乙肝患者在进行抗病毒治疗的同时常给予保肝类药物进行辅助治疗以改善患者的肝脏功能[2]。复方甘草酸苷是在慢性乙肝患者中广泛使用的辅助治疗药物之一，其主要成分包括甘草酸苷、甘氨酸、盐酸半胱氨酸。研究表明[3]，长期大剂量服用甘草酸苷可使患者产生电解质代谢异常及假性醛固酮增多症，限制其在部分如肝性脑病、肝硬化合并顽固性腹水患者中的使用。将患者分为4组，其中对照组单纯采用恩替卡韦治疗，另外3组患者采用不同剂量的复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗，治疗后通过检测各项指标，评估剂量差异对患者预后的影响，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取慢性乙肝患者219例，纳入标准：诊断符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]标准。同时符合以下条件：①年龄为18～65岁；②治疗前：丙氨酸氨基转移酶(ALT)在2～10倍正常值上限之间，总胆红素(TBIL)<85 μmol·L-1；③首次抗乙型肝炎病毒治疗。排除标准：①合并(或)感染甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)和丁型肝炎病毒(HDV)等感染；②药物、乙醇、吸毒和自身免疫性肝病或代谢性肝病；③肝硬化、肝腹水和肝癌；④妊娠期或哺乳期者；⑤伴有其他心、肺、肾、血液等疾病以及电解质紊乱者；⑥合并高血压者；⑦研究疗程未满者。将219例患者采用随机数字表法分为对照组(50例)、A组(56例)、B组(57例)及C组(56例)，4组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 4组一般资料比较Tab.1 Comparison of general information of the 4 groups

1.2治疗方法 4组患者均口服0.5 mg恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司，批号1103669，规格：0.5 mg)，每日1次。在此基础上，A组、B组及C组分别静脉滴注复方甘草酸苷(日本米诺发源制药株式会社，批号00197A，规格：40 mg∶20 mL/支)40、60、80 mL,每日1次。

停药标准：①过敏性休克：如血压下降、意识不清、呼吸困难、心肺衰竭、潮红、颜面浮肿等；②过敏样症状：如呼吸困难、潮红、颜面浮肿等；③假性醛固酮症：如严重电解质紊乱(血清钾<3 mmol·L-1，血清钠>160 mmol·L-1)，血压升高(收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg)，浮肿等。

1.3观察指标 ①比较4组血钾、血钠、血醛固酮水平；②比较4组肝功能指标：ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白及TBIL水平。

1.4检测方法 分别于治疗前及治疗3周完成当天抽取患者肘静脉血5 mL送检，采用生化分析仪(深圳市凯特生物医疗电子科技有限公司)检测所有患者血钾、血钠水平，采用放射免疫法检测所有患者血浆醛固酮水平；另抽取患者肘静脉血5 mL，室温静置0.5 h后以1 500 r·min-1离心10 min，取上清液置于-20 ℃冰箱待测，采用生化分析仪检测患者血清ALT、AST、白蛋白及TBIL水平。

2 结果

2.1各组临床疗效的比较 与对照组比较，A组、B组及C组总有效率显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 4组临床疗效的比较Tab.2 Comparison of clinical efficacy of the 4 groups

2.24组病毒学指标的比较 与对照组比较，A组、B组及C组乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴转率、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)阴转率显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 4组病毒学指标的比较Tab.3 Comparison of virological indicators of the 4 groups

2.34组血钾、血钠、血醛固酮水平的比较 治疗前，4组血钾、血钠、血醛固酮水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后同一时期，4组血钾、血钠、血醛固酮水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 4组血钾、血钠、血醛固酮水平的比较Tab.4 Comparison of serum potassium，sodium and aldosterone levels of the 4 groups

2.44组肝功能指标的比较 治疗前，4组肝功能指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，4组ALT、AST、TBIL水平均较治疗前降低，白蛋白水平较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，A组、B组及C组TBIL水平显著降低，白蛋白水平显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 4组肝功能指标的比较Tab.5 Comparison of liver function indexes of the 4 groups

2.54组症状和体征改善率及不良反应发生率比较 与对照组和A组比较，B组和C组肝肿大、乏力、食欲不振及肝区不适改善率、不良反应发生率均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 4组症状和体征改善率及不良反应发生率的比较Tab.6 Comparison of improvement rates of symptoms and signs，and incidence of adverse reactions of the 4 groups

3 讨论

慢性乙肝是全球范围内严重危害人类健康的传染病，调查显示，其与肝硬化、肝细胞癌等危急重症的发生相关[5-7]。我国乙肝发病率高，调查显示，我国已有超过2 000万患者，而乙肝携带者数量超过1.2亿人，关于慢性乙肝的预防及治疗相关研究是传染科医生时刻关注的热点问题。目前多项研究显示[8-9]，清除或抑制乙肝病毒，保护患者肝脏功能，减缓肝脏纤维化进程，同时减轻炎症反应是治疗慢性乙肝的首要原则。恩替卡韦是新型的强效核苷类药物，具有较强的抗病毒能力，可快速抑制HBV-DNA复制，降低病毒数量，且毒性和不良反应少[10-11]。复方甘草酸苷是目前常用的肝细胞保护药物，含有甘草酸苷、甘氨酸、盐酸半胱氨酸等成分。研究表明[12-13]，甘草酸苷在机体内在β-葡萄糖醛酸酶的作用下代谢成为甘草次酸，有保护肝细胞膜稳定性、抗病毒、抗感染及免疫抑制等多种功能。但有部分研究指出[14-15]，长期大量服用甘草酸苷能引发水电解质代谢紊乱等假性醛固酮增多症相关症状，患者血钠及血钾水平可发生异常。邢现峰等[16]研究显示，甘草酸苷可通过抑制肝脏内多种肾上腺皮质激素代谢酶，从而延缓人体内皮质激素的代谢，减少其灭活，延长皮质激素的作用时间，故可发挥类固醇样作用。甘氨酸和盐酸半胱氨酸成分可调节电解质水平，减少上述症状的出现，发挥协同治疗作用。

由于复方甘草酸苷存在的假性醛固酮增多症限制了其在肝性脑病、肝硬化合并顽固性腹水等部分患者中的使用[17]，而临床上关于复方甘草酸苷的使用剂量缺乏确切标准，为探究该药物的合理使用剂量，采用前瞻性研究，A、B、C组复方甘草酸苷剂量分别为40、60、80 mL。本研究结果显示，治疗前后，4组血钾、血钠、血醛固酮水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后同一时期，4组血钾、血钠和血醛固酮水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。上述结果说明，在3周用药期间，不同剂量的复方甘草酸苷对机体电解质平衡及醛固酮表达水平影响较小，考虑与本研究中样本量过小、药物剂量设置跨度过小有关。肝功能可直接反映机体肝脏细胞的状态，ALT、AST、白蛋白及TBIL是常用肝功能检测指标，ALT与AST在急性肝脏细胞受损时表达水平显著升高[18-19]；白蛋白由肝脏产生，其水平下降提示肝脏功能异常；TBIL升高提示肝细胞对游离胆红素的摄取或结合功能存在异常[20]。本研究结果显示，治疗后，4组ALT、AST和TBIL水平均较治疗前降低，白蛋白水平较治疗前升高，差异有统计学意义，说明在3周治疗期间，使用不同剂量的复方甘草酸苷辅助恩替卡韦治疗慢性乙肝患者可改善患者的肝功能，不同剂量的复方甘草酸苷对肝功能指标的影响无差异。本研究结果显示，慢性乙肝患者接受大剂量复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗，其症状和体征改善率相对较高，不良反应发生率也较高，达到23.21%，而接受小剂量复方甘草酸苷治疗的患者，其不良反应发生率仅为3.57%，提示60 mL复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗慢性乙肝不仅可改善患者的症状及体征，且可降低不良反应发生率。

综上所述，以3周为截点，不同剂量复方甘草酸苷联合恩替卡韦对慢性乙肝患者血钠、血钾、血醛固酮水平及肝功能指标的影响作用无差异，但60 mL复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗慢性乙肝不仅可改善患者的症状及体征，还可降低不良反应发生率。