肥厚型脉络膜疾病研究现状及展望

尹心恺 综述 戴荣平 审校

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院眼科 中国医学科学院眼底病重点实验室 100730

脉络膜位于视网膜与巩膜之间，由纤维血管组织构成，富含黑色素，为外层视网膜和玻璃体供应血流和营养，并在眼球中形成“暗室”作用，使投射在视网膜上的物像更为清晰。脉络膜结构由外向内大致分为5层：(1)位于脉络膜与巩膜之间的脉络膜上腔；(2)大血管层(Haller层)；(3)中血管层(Sattler层)；(4)毛细血管层(Ruysch层)；(5)玻璃膜(Bruch膜)，其与脉络膜毛细血管层及视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层紧密结合，称为脉络膜毛细血管-玻璃膜-视网膜色素上皮复合体(choriocapillario-Bruch membrane-retinal pigment epithelium complex，CBRC)。肥厚型脉络膜疾病是近年提出的一个相对较新的概念，描述了一类以病理情况下脉络膜慢性增厚及脉络膜血管扩张为特点的视网膜脉络膜疾病谱。如今对于肥厚型脉络膜疾病的定义，已从既往强调单纯的脉络膜异常增厚(脉络膜肥厚)逐渐转变为对复杂的病理状态(肥厚型脉络膜疾病)的形态学描述。本文对肥厚型脉络膜疾病的分类、临床及影像学特征、治疗的最新进展进行了综述。

1 肥厚型脉络膜疾病概念及分类

以往根据直观的临床表现和吲哚氰绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)检查对脉络膜病变进行诊断。随着视网膜光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)及光相干断层扫描血流成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)的扫描速度、深度、扫描模式及软件方面不断取得突破性进展，深层的脉络膜、巩膜的结构以及部分脉络膜层面的血流情况得以呈现。频谱/频域深度增强OCT(enhanced depth imaging-OCT，EDI-OCT)和扫频源OCT(sweep source-OCT，SS-OCT)实现对脉络膜更深的扫描成像，进而出现了“肥厚型脉络膜疾病”这一概念。该概念指病程中出现特征性的脉络膜Haller层血管扩张(肥厚血管形成)，导致脉络膜厚度局灶性或弥漫性增厚，且Ruysch层和Sattler层不同程度变薄，伴或不伴RPE屏障功能受损及其下方血管壁异常增厚性病变的一系列疾病[1-2]。

肥厚型脉络膜疾病谱包括中心性浆液性视网膜脉络膜病变(central serous chorioretinopathy，CSC)、肥厚型脉络膜视网膜色素上皮病变(pachychoroid pigment epitheliopathy，PPE)、肥厚型脉络膜新生血管性疾病(pachychoroid neovascularization，PNV)、息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)、局灶性脉络膜凹陷(focal choroidal excavation，FCE)、视盘周围脉络膜增厚综合征(peripapillary pachychoroid syndrome，PPS)。这些疾病都表现出特征性脉络膜病变。脉络膜局部渗透压、病理条件下脉络膜毛细血管开窗畸形的数量及大小、CBRC功能改变及房水循环的葡萄膜巩膜途径分流、眼压等因素参与了脉络膜厚度的调节[2]。

2 肥厚型脉络膜疾病的总体特征

肥厚型脉络膜疾病的特征性表现为脉络膜毛细血管层容量衰减、脉络膜血管扩张、局灶性或弥漫性的脉络膜增厚、进行性的RPE功能障碍及脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)生成。传统的ICGA检查中，脉络膜肥厚血管表现为一簇走行相对笔直且扩张的血管。除血管扩张外，还可在CSC、PCV和FCE患者眼部病灶区域观察到脉络膜充盈缺损、动脉早期充盈延迟以及中后期局灶性或点状强荧光素渗漏，该区域被称为脉络膜血管通透性增加(choroidal vascular hyperpermeability，CVH)的区域，提示局部CBRC结构性损伤，存在脉络膜-视网膜缺血及扩张血管高渗透状态，可能导致局部视网膜下液增多，并引起周围组织的机械性损伤。另外局部缺血可能由脉络膜Ruysch层和Sattler层变薄所致，进而引发如CNV等缺血性改变。EDI-OCT和SS-OCT可直观地呈现脉络膜-巩膜层面的征象，其中EDI-OCT对脉络膜结构的成像更为细致。肥厚型脉络膜疾病，如CSC、PNV、PCV患眼脉络膜可出现以中心凹脉络膜局灶性增厚，其可能与继发的中心凹下CNV有关[3-5]。在对CSC、PCV、FCE和视盘周围脉络膜增厚综合征(peripapillary pachychoroid syndrome，PPS)患者进行OCT扫描发现，除CVH区域厚度较周围区域增加外，均可见较大的低反射信号腔；另外在异常扩张的Haller层血管上常见合并局灶性或弥漫性脉络膜Ruysch层和Sattler层变薄，提示脉络膜Haller层血管扩张和局部脉络膜Ruysch层的丧失[6-8]。而使用OCT-Enface模式能特异性地评估脉络膜Haller层、Sattler层血管，发现某些脉络膜弥漫性或局灶性的肥厚血管向后极部延伸时，一直保持大口径的增粗状态，然后突然终止，并非如常见的脉络膜大血管逐渐变细的表现；这种现象是否由于该类血管突然改变结构层次还是其他因素，有待进一步的影像学观察。另一项应用扫频源光学相干断层扫描血管造影(swept-source optical coherence tomography angiography，SS-OCTA)的研究也发现，CVH区域脉络膜毛细血管血流信号较周围有所减少，提示局部脉络膜毛细血管密度降低[9]。

正常人眼黄斑区中心凹下脉络膜厚度为191～350 μm，但可受年龄、眼轴长度、屈光度、血压等多种因素影响而存在个体差异[10]，因此关于脉络膜厚度阈值仍存在争议，仍需要更完善的量化评估指标来界定。另外脉络膜增厚本身不一定会引起局部病理性的改变，临床上存在单纯肥厚型脉络膜的健康眼[11]。若患眼内层脉络膜血管出现萎缩，与外层脉络膜血管扩张之间的容积变化相互抵消，那么该患眼的脉络膜厚度可能在正常范围，甚至低于正常值[12]。因此，脉络膜厚度本身并不是诊断和定义肥厚型脉络膜疾病的最重要指标，仍需对脉络膜的具体结构形态进行详细检查。

3 不同肥厚型脉络膜疾病的临床及影像学特征

3.1 CSC

CSC在临床上较为常见，以局部浆液性视网膜脱离、视网膜下液(subretinal fluid，SRF)形成伴或不伴有浆液性色素上皮脱离(pigment epithelial detachment，PED)为典型特征，多发于中青年男性，以急性CSC最为常见。患者通常自述视力下降或视物变形、视野相对暗点、视物变小以及轻微的远视改变。年轻患者通常单眼患病，年长患者多见双眼受累。荧光素眼底血管造影(fluorescence fundus angiography，FFA)检查可见患眼内RPE层一处或多处“墨迹”或“烟囱”样局灶性渗漏，ICGA可见CVH区域特征性多灶强荧光斑，提示脉络膜血管扩张参与CSC的发病。虽然CSC的确切病因和发病机制尚待探明，但全身性应用糖皮质激素类药物是已知的主要危险因素。

OCT可以特异性地评估急性和慢性迁延的CSC患者SRF和PED区域。急性CSC的SRF及PED常局限于黄斑区，而慢性CSC中，渗出性视网膜脱离通常是浅表的、广泛的，并伴有与慢性渗出性脱离有关的视网膜外层变薄，也易继发CNV[13-14]。偶见黄斑区视网膜层间积液，常被称为黄斑囊样变性，其可能与视网膜的外界膜缺损导致液体渗入视网膜层间有关。EDI-OCT和SS-OCT检查发现CSC患者眼部脉络膜出现病理性增厚，有症状的患眼中心凹下脉络膜平均厚度常大于无症状的患眼[15]。另有研究通过OCT检查发现，与正常对照组相比，CSC患者眼内脉络膜存在更大的低反射血管腔，提示脉络膜Haller层血管扩张可能是CSC患者脉络膜增厚的原因[16-18]。Jampol等[19]应用OCTA二值化方法测定CSC患者低反射腔和高反射基质层的面积发现，在CSC急性期，除了外层脉络膜大血管扩张外，脉络膜内还存在更大的高反射基质面积，其与炎症性水肿的发生有关。传统的ICGA检查中，部分CSC存在广泛的RPE改变导致窗样缺损，以及脉络膜高渗透导致染料渗透，使得部分继发CNV的形态识别困难，同时其有创性检查方式增加了随访难度。而OCTA则提供了新途径，其对CNV的大小、异常血管密度与形态等都能进行全面的监测[13]。OCTA可通过二值化方法测量脉络膜层面血流信号面积和间质的比值，判断病灶区域内及周围的血流面积及血管密度的变化[11]，并有助于检测继发于慢性CSC的CNV。

3.2 PPE

早在2013年，Warrow等[7]将PPE描述为CSC患者后极部脉络膜增厚区域上方RPE发生改变的一种疾病，可能为CSC的一种新表型。这些变化存在于单眼CSC患者的对侧未受累眼内。PPE患者常被误诊为色素沉积性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)，可伴有黄斑区营养不良或视网膜色素上皮炎[20]。不过，PPE通常没有明显症状。色素上皮病灶的临床表现包括RPE斑点状阴影和不规则的RPE隆起区域，称为玻璃疣状RPE损伤。眼底自发荧光(fundus autofluorescence，FAF)检查显示PPE患眼眼底局部存在斑驳状低反射区，以及与OCT显示的RPE显著增厚或增生的病灶有关的局部高反射区[21]。ICGA同样显示色素上皮病变处CVH区域，以及Haller层血管病理性扩张[21]。近期应用OCTA的研究也发现，RPE病灶区域的脉络膜血流，尤其是毛细血管血流密度较病灶周围减少，病灶区脉络膜较周围增厚，可能是由于Haller层增粗的血管机械性压迫所致[12]。

3.3 PNV

慢性迁延的CSC以及伴1型CNV形成的CSC可伴有脉络膜增厚，进而转变为PNV。Fung等[22]发现一组1型CNV患者的临床和影像学检查结果更符合慢性迁延CSC的特征，而非AMD。脉络膜厚度的增加、伴或不伴微小的软性玻璃膜疣以及较小的患病年龄是鉴别这类患者与新生血管性AMD患者的主要特征。Fung等[22]在一部分1型CNV患者新生血管网内发现动脉瘤样结构，按目前的研究背景，此结构倾向于PCV特征性的息肉病灶。另外，该研究确定了CSC的发病时间早于1型CNV的形成(平均间隔139个月)，并强调这种类型的新生血管形成应该与典型的新生血管性AMD相区别[22]。

1型CNV也被发现于其他肥厚型脉络膜疾病中。Pang和Freund[20]的研究描述了在与PPE一致的病理改变背景下，3眼发现了1型CNV，并且引入了术语PNV。该研究表明，脉络膜中大血管扩张充血和高渗透可能是脉络膜逐渐增厚的发病原因，因此也属于肥厚型脉络膜疾病谱。PNV的典型OCT特征为肥厚血管壁上方，RPE与Bruch膜浅的不规则分离，表现为双层征。SRF下出现不均匀高反射物质，进一步提示RPE下有新生血管形成。这些损伤的边缘可出现PED小峰状隆起，其中的新生血管可通过ICGA或OCTA检查发现。PNV患者眼底影像学特征与肥厚型脉络膜疾病谱大致相同，且缺乏典型的软性玻璃膜疣，提示1型CNV病灶处脉络膜增厚[21]。FAF检查可以特异性地发现肥厚血管上方的RPE改变，也可通过渗漏发现新生血管，ICGA中期的典型表现可见脉络膜斑片状荧光素渗漏以及与1型CNV病灶组织相对应的晚期强荧光素渗漏灶，但PNV患者眼内并不表现典型的浆液性黄斑脱离或FAF显示的特征性变化，这些区别可能有助于鉴别眼内SRF是否是PNV或CSC的发病结果。

OCTA在PNV患眼RPE和Bruch膜之间的复杂的团状流体高信号与OCT上扁平的不规则的PED区域相对应[23-25]。在88例慢性CSC患者中，应用OCTA检测到35.6%伴有浅的不规则PED患者眼内出现新生血管，但这类新生血管是1型CNV还是PNV，作者并未给出明确答案[24]。此外应用SD-OCT检测发现，具有肥厚型脉络膜典型特征和浅的不规则PED的患眼常伴有新生血管。针对此类患者，可使用OCTA先行详细评估，但鉴别病变属于1型CNV还是PNV，仍需要结合其他多模式影像检查来提供更多的证据。

3.4 PCV

PCV常见于亚洲新生血管性AMD患者，主要特征是位于黄斑区内的橘红色结节样病灶。ICGA检查依然是PCV诊断及分型的金标准，可见异常分支血管网(branching vascular network，BVN)，伴或不伴息肉样血管扩张病灶(Polyps)，根据多模影像表现可将PCV分为1型和2型。1型PCV中ICGA显示Polyps小且未见搏动，OCT检查可见穿过Bruch膜的供养血管与引流血管在RPE与Bruch膜之间形成双层征，OCTA分层扫描可清晰显示BVN成像位于RPE及Bruch膜之间，而Polyps位于RPE下的指状突起，该型往往预后不佳。2型PCV则未见明显供养及引流血管，BVN较小且不典型，息肉状病灶较大且伴有搏动，提示该型可能与动脉粥样硬化和其他血管壁的改变，或血管内流体动力学的改变相关。2型PCV较1型临床更为常见，对治疗也相对敏感，预后较好。

PCV在亚洲新生血管性AMD患者中的患病率范围较大，为20%～60%[26]，其可能是由于鉴别息肉样病灶的标准不一致[27]。白人新生血管性AMD患者PCV的患病率可能被低估，仅为4%～12%，因为在美国，ICGA并不是大多数眼科医生的例行检查[26]。SD-OCT，EDI-OCT和SS-OCT的出现为PCV的病理生理学研究提供了非常有价值的信息。大量研究显示，出现在PCV的BVN和息肉状病灶都发生于RPE下方及其基底层和Bruch膜的内胶质层前方，两者的本质可能是一致的，息肉状病灶可能为BVN末端缠结的新生血管团，而BVN位于脉络膜Ruysch层上，证实了可能为1型CNV的一种变异形态[28]。

应用EDI-OCT和SS-OCT扫描发现，PCV患者脉络膜通常较厚，而典型的新生血管性AMD眼内脉络膜则偏薄[29]，表明PCV与肥厚型脉络膜疾病谱之间存在联系。尽管PCV眼内平均脉络膜厚度比典型新生血管性AMD更大，但个体间差异较大，相关的遗传学背景研究也支持了这一点，未来仍有待更多的相关研究对PCV的亚型以及肥厚型脉络膜疾病与AMD的关系进一步区分[30]。一些研究发现BVN的下方存在肥厚血管，这些肥厚血管几乎占据了脉络膜的整个结构，最厚处与病灶相关联，甚至在脉络膜绝对厚度并不高的眼内也是如此，且该部位的内层脉络膜与总脉络膜厚度的比值降低，符合肥厚型脉络膜疾病的相关表现[29]。

3.5 FCE

FCE由Jampol等[19]于2006年首次报道，其特征是在无明确的已知可致脉络膜变薄的病史患者中，发生局限性脉络膜凹陷，不伴有后巩膜葡萄肿或扩张[31-32]。大多数FCE患者确诊年龄在40～60岁，尚未发现有性别倾向，部分病例有中度近视。患者可能无临床症状，或者有轻微的视物模糊或视物变形，眼底检查正常，或可见非特异性色素改变或模糊的黄白色斑点样病灶，提示局部脉络膜变薄。该病在年轻人群中较少见，其原因是发病率低还是因症状不明显导致临床确诊率低，仍有待进一步研究。OCT是FCE影像学诊断的首选，患眼OCT常显示CBRC局灶性凹陷，多发生于中心凹或中心凹周围，偶见多发病灶[33]。目前已发现的FCE类型包括贴服型和非贴服型。在贴服型FCE中，光感受器尖端与RPE直接接触，没有明显间隙，然而在非贴服型FCE中，光感受器尖端与RPE脱离，并且可在两者间看到低反射间隙，其可能是由于视细胞随着脉络膜凹陷而逐渐牵拉所致[31]。FFA检查无明显特异性，偶可见局部萎缩的RPE呈窗样缺损、不同程度的强荧光和弱荧光，也可表现为正常荧光。ICGA可见病灶及周围弱荧光、晚期充盈缺损，提示脉络膜Ruysch层功能障碍，同时伴中心凹下脉络膜厚度增加及脉络膜血管高渗透[34-35]。也有研究测量了FCE患者病灶及周围的脉络膜厚度，但并未能明确脉络膜厚度与FCE之间的相关性，且不能排除年龄、屈光度等其他因素对其产生的影响[31]。FCE的发病原因和机制依然不明确，目前报道的病例较少，有待进一步的病例和检查资料的积累。

3.6 PPS

PPS由Phasukkijwatana及其同事在2017年提出，用于描述肥厚型脉络膜疾病谱内的一种特殊变异，其脉络膜最厚区域位于视神经周围而不是中心凹下[29]。这些患者的典型症状表现为黄斑区鼻侧视网膜层间或下方积液，偶伴视神经水肿，也常伴随与肥厚型脉络膜疾病谱内常见的其他征象，包括RPE病变、浆液性PED、FAF及FFA检查可见视盘周围出现高荧光，并可能出现视盘周围的CNV[36]。在一项16例PPS患者的31只患眼的研究中，77%患眼存在脉络膜皱褶，39%患眼存在眼轴长度<23 mm，80%患眼存在远视屈光不正；患者中无炎症性的眼部临床特征可与葡萄膜渗漏综合征、后葡萄膜炎、视神经疾病相区别[3]。目前该类型疾病相关病例报告较少。

4 肥厚型脉络膜疾病的治疗

因各肥厚型脉络膜疾病的病程不尽相同，选择治疗方案应慎重。对于无症状的单纯肥厚型脉络膜及PPE患者，临床上以定期随访观察为主。而有症状的CSC、CSC或PNV继发CNV及PCV则需要根据具体情况制定相应的治疗方案。

4.1 有症状的CSC治疗

在大多数急性CSC病例中，病程有自限性，SRF可自行消退。因此，对于急性CSC的治疗可根据症状程度和SRF的变化来决定，并应消除可能的诱因，如糖皮质激素的使用，此外非处方药物如中草药里的人参和冬虫夏草可能对类固醇受体也有一定作用，也应避免使用[1]。

慢性CSC病例SRF完全消退后有复发的可能，对于病程迁延或反复的患者，可应用FFA检查寻找中心凹外渗漏点，再通过传统的视网膜激光光凝治疗渗漏点，可使SRF吸收，缩短病程。此项操作的机制是通过封闭RPE缺损处，恢复RPE的屏障功能，防止SRF进一步积聚。然而，局部激光光凝斑大小及能量与治疗后黄斑区损伤继发的中心或旁中心暗点、对比敏感度下降及继发医源性CNV的风险有关。因此，许多医生采用阈下微脉冲激光(波长577 nm的黄激光)光凝术治疗伴有持续性渗液的CSC患眼，通过FFA观察有良好效果。由于在治疗过程中，阈下微脉冲激光只局限于RPE的光热反应，不会造成局部神经上皮层损伤，因此可用于治疗距离中心凹更近的RPE渗漏。一项随机对照试验比较了阈下微脉冲激光或半剂量维替泊芬光动力疗法(verteporfin photodynamic therapy，vPDT)与未治疗对照组的疗效，结果显示，阈下微脉冲激光或vPDT治疗对视觉敏感度和中央黄斑区厚度均有明显改善[37]。另一项短期研究表明，与接受半剂量vPDT治疗的患眼相比，经阈下微脉冲光凝治疗6周后眼内SRF的消退率明显升高[38]。然而，阈下微脉冲激光在弥漫性RPE渗漏的CSC眼内效果不显著，对于这类病例建议应用半剂量vPDT治疗[39]。

4.2 CSC和PNV继发新生血管的治疗

抗VEGF疗法可在与CNV有关的肥厚型脉络膜疾病的治疗中发挥重要作用，例如伴继发性CNV的CSC、伴有继发性CNV的FCE、PCN和PCV。一项应用玻璃体腔注射抗VEGF治疗伴CNV的CSC患眼(46眼)的回顾性研究表明，在平均随访38.3个月后，视力提升了1.16行[40]。一些研究者观察到，某些PNV患眼对玻璃体腔注射抗VEGF疗法反应良好，与典型的新生血管性AMD相比，在初始注射负荷后，再注射间期显著延长[41]。这些病例对重复注射的依赖性明显降低，可能是因为相对于新生血管性AMD，PNV眼内VEGF浓度较低[42]。然而，一部分PCN患眼对玻璃体腔注射抗VEGF疗法不敏感，可采用抗VEGF疗法联合vPDT治疗，联合治疗后，一些患眼可达到积液完全吸收及视力显著改善[43]。

4.3 PCV的治疗

玻璃体腔注射抗VEGF疗法联合或不联合vPDT疗法是目前治疗与肥厚型脉络膜有关的有症状的黄斑区PCV常用方法，PLANET和EVEREST II两个大型的随机对照试验也为该疗法提供了一级证据[44-45]。在PLANET研究中，PCV患者患眼每隔4周接受3次初始负荷剂量的阿柏西普治疗，然后定期接受常规剂量的阿柏西普注射治疗、联合或不联合vPDT补充治疗。接受或不接受vPDT补充治疗的患眼52周时的平均视力改善情况相似，分别改善10.9和10.7个字母。两者的息肉消退率也接近，分别为44.8%和38.9%[45]。在另一项评估玻璃体腔注射雷珠单抗或阿柏西普联合vPDT治疗PCV的研究中，在治疗后12个月时，更好的视力改善与基线时较大的中心凹下脉络膜厚度显著相关，提示脉络膜厚度可能是影响视力预后的重要因素[46]。在EVEREST II研究中，332例患者随机分为vPDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗组及单纯玻璃体腔注射雷珠单抗治疗组，在治疗12个月时，联合治疗组平均视力提升8.3个字母，显著高于单药治疗组，且联合治疗组在治疗12个月时息肉完全消退的患眼所占百分比为69.3%，显著高于单药治疗组的34.7%。同时联合治疗也可以减少12个月内雷珠单抗的注射次数，联合治疗组中注射次数的中位数为4.0，而单药治疗组为7.0。联合治疗组中心脉络膜厚度也较单药治疗组显著降低[44,47]。而Fung等[22]研究根据脉络膜厚度的变化将PCV分为脉络膜增厚型和脉络膜变薄型，其中脉络膜增厚型对于单纯抗VEGF治疗效果不明显，需要联合vPDT治疗，且联合治疗后脉络膜厚度有显著的下降，提示脉络膜厚度的变化可作为PCV疗效评估的依据。

5 展望

虽然目前对于肥厚型脉络膜疾病谱的认识已经有了显著的进展，但对于其中的不确定因素还需进一步观察研究，例如为什么一些单纯肥厚型脉络膜的眼内未出现病理改变，后期是否会向有症状的肥厚型脉络膜疾病表型转变？同样，对从非新生血管性肥厚型脉络膜疾病如PPE、CSC、FCE和PPS转变成新生血管性病变(PCN和PCV)的病理生理机制的进一步探索，可为未来疗法的发展、更新提供重要启示。肥厚型脉络膜疾病谱病变的机制、遗传和环境因素的影响也有待进一步确定。鉴别脉络膜血管扩张的原因是否是静脉充血需要今后影像学相关研究的开展，同时不同影像技术的分辨率也有待进一步改进，以及AI技术在影像学中的发展和应用，以利于更精准地测定脉络膜毛细血管层厚度和血流，使以多模式影像对肥厚型脉络膜疾病谱进行准确、高效地分类诊断成为可能[48]。如果相关问题得到解决，那么针对脉络膜血管病理改变的疗法也有望成为肥厚型脉络膜疾病谱内所有疾病共同的治疗策略。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

志谢感谢中国医学科学院眼底病重点实验对本综述的指导与帮助