康柏西普治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变继发脉络膜新生血管的疗效及安全性

毛剑波 张彩云 沈丽君 劳吉梦 邵伊润 吴韩飞 陈亦棋 陶继伟

温州医科大学附属眼视光医院310020

中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy，CSC)是一种自限性疾病，其特点是视网膜神经上皮层和/或色素上皮层发生局限性浆液性脱离，多数累及黄斑区，男性CSC发病率是女性的6倍[1]。根据临床病程可将CSC分为急性和慢性CSC(病程超过6个月)[2]。部分慢性CSC患者会继发脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)，并造成视力永久性下降，文献报道慢性CSC中CNV的患病率为4%～8%[3-4]。目前CSC-CNV的主要治疗方法有玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)[5]。PDT利用光动力效应促使新生血管萎缩，达到治疗效果，是以往治疗CNV的重要方法，但因其可能会造成黄斑区的萎缩且价格昂贵[6]，目前临床应用逐渐减少。有文献证实雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普等抗VEGF药物是治疗慢性CSC-CNV的有效方法[7-10]，目前已经逐渐成为CSC-CNV的一线治疗方案。然而，关于康柏西普治疗CSC-CNV的研究目前尚无相关报道。康柏西普是中国自主研发的抗VEGF药物，其治疗CSC-CNV的疗效和安全性尚未可知。本研究观察康柏西普玻璃体腔注射治疗慢性CSC-CNV患者的疗效和安全性，以期为康柏西普治疗CSC-CNV提供临床应用依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性病例观察研究，收集2015年9月至2018年1月在温州医科大学附属眼视光医院杭州院区确诊为慢性CSC-CNV且经康柏西普玻璃体腔注射治疗13例患者14眼的病历资料，其中男11例12眼，女2例2眼；年龄42～72岁，平均(50.6±8.9)岁。纳入标准:(1)年龄>18周岁；(2)反复慢性CSC超过6个月；(3)经光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)和吲哚氰绿眼底血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)等多模式影像检查，确诊为慢性CSC-CNV；(4)黄斑中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness，SFCT)≥350 μm；(5)随访时间超过6个月；(6)治疗前3个月内，未接受过玻璃体腔注射抗VEGF药物或PDT治疗。排除标准：(1)合并其他可能继发CNV的眼科疾病，如年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)、息肉状脉络膜血管病变、高度近视继发CNV等；(2)合并青光眼、眼外伤等疾病；(3)玻璃体视网膜手术术后患者[5]。患者均知晓注射风险并自愿签署知情同意书。本研究遵循赫尔辛基宣言，并对康柏西普治疗超适应症进行备案。本研究方案经温州医科大学附属眼视光医院杭州院区医学伦理委员会审批(批文号：2019-029-K-28)。

1.2 方法

1.2.1一般检查 患者在治疗前及随访期内均行眼前节裂隙灯显微镜检查、眼压、最佳矫正视力(best-corrected visual acuity，BCVA)、OCT(Spectralis，德国海德堡公司)、光相干断层扫描血管造影(optical coherence tomography angiography，OCTA)(Optovue，美国科林公司)等检查，必要时行荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)及ICGA检查。

1.2.2治疗方法 所有患者接受首次康柏西普(0.05 ml/0.5 mg，成都康弘生物有限公司)注射后按需治疗(pro re nata，PRN)，即1+PRN治疗方案。术前常规检查后，常规消毒、铺巾、开睑、表面麻醉后，在颞下方角膜缘后3.5～4.0 mm注射康柏西普0.05 ml/0.5 mg，注射后用无菌棉签在注射点轻压半分钟，术后结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏并包扎术眼。再治疗标准：(1)活动性病变有改善但仍持续存在；(2)出现新的活动性病灶，包括造影或OCTA发现新的CNV病灶、新的出血点，OCT提示视网膜内或下积液增多、视网膜神经上皮浆液性脱离面积增大；(3)与病灶相关的视力下降[10-11]。

1.2.3观察指标 观察玻璃体腔注射给药后有无玻璃体积血、视网膜脱离、眼内炎等严重并发症发生。分别记录注射前及首次注射后1周、1个月、2个月、3个月、6个月BCVA和黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)的变化情况。BCVA检查采用国际标准视力表测试，统计时换算为最小分辨角对数(logarithm of the minimum angle of resolution，LogMAR)视力记录，CMT是在黄斑区单线扫描OCT图像上，由中心凹内界膜至视网膜色素上皮下缘测得的视网膜厚度，由同一医师测量3次，取平均值。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析。本研究中计量资料经W检验证实呈正态分布，以mean±SD表示。治疗前后不同时间点BCVA及CMT值差异比较采用重复测量单因素方差分析，组内两两比较采用LSD-t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 慢性CSC-CNV患者治疗前后不同时间点BCVA变化

玻璃体腔注射前，首次注射后1周、1个月、2个月、3个月和6个月BCVA分别为0.51±0.32、0.43±0.34、0.36±0.35、0.31±0.28、0.27±0.29和0.26±0.30，总体比较差异有统计学意义(F=21.225，P<0.05)；其中注射后各时间点BCVA均明显优于注射前，差异均有统计学意义(均P<0.05)(图1)。

图1 慢性CSC-CNV患者玻璃体腔注射康柏西普前后不同时间点BCVA比较 F=21.225，P<0.05.与注射前比较，aP<0.05(重复测量单因素方差分析，LSD-t检验，n=14) BCVA：最佳矫正视力Figure 1 Comparison of BCVA at different time points before and after inintial intravitreal injection of conbercept in patients with chronic CSC-CNV F=21.225，P<0.05.Compared with the values before injection, aP<0.05(One-way repeated measures ANOVA，LSD-t test，n=14) BCVA：best-corrected visual acuity

2.2 慢性CSC-CNV患者治疗前后不同时间点CMT变化

玻璃体腔注射前，首次注射后1周、1个月、2个月、3个月和6个月CMT值分别为(299.07±132.90)、(216.50±70.94)、(203.00±61.87)、(234.29±95.70)、(194.21±46.46)和(207.43±55.46)μm，总体比较差异有统计学意义(F=3.768，P<0.05)；其中注射后各时间点CMT值均明显低于注射前，差异均有统计学意义(均P<0.05)(图2)。

图2 慢性CSC-CNV患者玻璃体腔注射康柏西普前后不同时间点CMT比较 F=3.768，P<0.05.与注射前比较， aP<0.05(单因素重复测量方差分析，LSD-t检验，n=14) CMT：黄斑中心凹视网膜厚度Figure 2 Comparison of CMT at different time points before and after initial intravitreal injection of conbercept in patients with chronic CSC-CNV F=3.768，P<0.05.Compared with the values before injection，aP<0.05(One-way repeated measures ANOVA，LSD-t test，n=14) CMT：central macular thickness

2.3 CNV情况、注射次数及并发症情况

所有CSC继发的CNV均未突破视网膜色素上皮层，为1型CNV(图3)。在随访的6个月内，患者平均注药(1.93±0.83)次，其中5例注射1次，5例注射2次，4例注射3次。所有患者未出现眼内炎、视网膜脱离、玻璃体积血等与注射相关的并发症。

图3 1例43岁男性慢性CSC-CNV患者玻璃体腔注射康柏西普前后OCTA图 A：注射前可见CNV及视网膜下积液 B：首次注射后2周，可见CNV密度及视网膜下积液均较前减小 C：首次注射后1个月，可见CNV密度减小，视网膜下积液消失 D：首次注射后2个月，可见视网膜下积液复发，给予第2次康柏西普玻璃体腔注射治疗 E：首次注射后3个月，可见CNV密度减小，视网膜下积液消失 F：首次注射后6个月，可见CNV密度减小，视网膜下积液消失Figure 3 The OCTA images of a 43-year-old male patient with chronic CSC-CNV before and after the treatment of conbercept A：CNV and subretinal fluid could be observed before initial injection B：The density of CNV and subretinal fluid were decreased at 2 weeks after initial injection C：The density of CNV was decreased and subretinal fluid disappeared at 1 month after initial injection D：Second intravitreal injection of conbercept was administered because of the recurrence of subretinal fluid at 2 months after initial injection E：The density of CNV was decreased and subretinal fluid disappeared at 3 months after initial injection F：The density of CNV was decreased and subretinal fluid disappeared at 6 months after initial injection

3 讨论

CSC是一种自限性疾病，部分患者预后较好，但CSC-CNV可能造成患者永久性视力损害[2]。慢性CSC-CNV发生机制尚未完全明确，较多学者认为其与眼内VEGF水平的上升有关，VEGF可增强血管通透性，介导新生血管化[11]，因此越来越多学者采用玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗CSC-CNV[5,7-10,12]。

目前尚没有关于慢性CSC-CNV的标准治疗方案，关于抗VEGF对慢性CSC-CNV治疗效果的研究结果也略有不同。Chan等[7]对2例经玻璃体腔注射贝伐单抗治疗的慢性CSC-CNV患者进行6个月随访发现，2例患者治疗后BCVA和CMT均明显改善，差异有统计学意义。Konstantinidis等[8]研究认为玻璃体腔注射雷珠单抗是治疗慢性CSC-CNV的有效方法，但视网膜内或视网膜下积液在治疗后仍可持续存在。Peiretti等[5]对经玻璃体腔注射贝伐单抗或雷珠单抗治疗的18例慢性CSC-CNV患者进行1年随访，发现患者治疗前后BCVA差异无统计学意义，CMT由术前的(324.5±74.3)μm降至术后的(272.1±93.6)μm。

除了已被广泛应用的雷珠单抗、贝伐单抗等抗VEGF药物外，目前自主研发的康柏西普在中国也较多应用于不同疾病的治疗，而有关其治疗慢性CSC-CNV的文献报道较少。康柏西普是VEGF受体1和受体2与人免疫球蛋白G1的Fc段基因重组的融合蛋白，可抑制新生血管形成，从而达到治疗的效果[13]，目前其主要用于治疗湿性AMD、视网膜静脉阻塞等多种眼科疾病[14-15]。

对于特发性或者高度近视继发CNV类疾病，目前国内外多采用1+PRN或3+PRN治疗方案[16]。Ruiz-Moreno等[16]对2种治疗方案治疗高度近视继发CNV的疗效进行比较，发现两者治疗前后BCVA和OCT比较，差异均无统计学意义，但1+PRN方案注射次数更少。而目前尚无CSC-CNV相关1+PRN或者3+PRN治疗方案的对照研究。本研究选择1+PRN治疗方案，在随访期的6个月内，患者平均注射(1.93±0.83)次，并发现康柏西普玻璃体腔注射可以降低慢性CSC-CNV患者CMT，提高患者的视力，且短期内未出现眼内炎、视网膜脱离、玻璃体积血等与注射相关的并发症。本研究中所有CSC继发的CNV均未突破视网膜色素上皮层，为1型CNV，然而目前暂未进行CNV指标随治疗时间改变的定量分析以及不同治疗方案的疗效比较，未来期待更进一步的研究对此类问题进行深入探索。

慢性CSC-CNV与湿性AMD继发的CNV以及慢性CSC继发的息肉状脉络膜血管病变难以区分，尤其在年龄较大的慢性CSC患者中。慢性CSC-CNV患眼FFA检查表现为色素上皮萎缩导致的窗样缺损及弥漫性轻度荧光素渗漏[17]。AMD继发CNV主要位于黄斑区，80%患者为隐匿性CNV，表现为在FFA早期出现小而不规则的视网膜色素上皮层下强荧光区，至造影晚期出现视网膜下组织染色或荧光素渗漏[18]。继发息肉状脉络膜血管病变在OCT上表现为尖锐凸起的视网膜色素上皮层脱离或“双线征”，ICGA上可见息肉状高荧光改变[19]。这三者的鉴别点在于不同的病史、造影表现以及慢性CSC患者通常无软性玻璃膜疣等。此外，Ersoz等[20]研究发现CSC患者SFCT为(438.3±127.8)μm，明显高于正常对照组，因此长期的CSC病史以及脉络膜厚度增厚也是慢性CSC-CNV与湿性AMD继发CNV鉴别的要点[21]。本研究中通过多模式成像诊断慢性CSC-CNV，尤其是OCTA具有较高的辅助诊断价值。

综上所述，本研究证实玻璃体腔注射康柏西普治疗慢性CSC-CNV短期内安全且有效，能降低CMT，改善视力。未来期待更长时间以及更大样本的多中心研究进行验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突