运动调控高尿酸血症研究述评

唐 璐，杨 麟，陈建新，陈 亮，蒋成丹，李 猛，谭 婧，千少文，陈晓艳，刘 刚

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是由于尿酸排泄减少、嘌呤代谢紊乱和尿酸持续升高而引起的单钠尿酸盐(monosodium urate，MSU)结晶体析出并沉积于组织或器官而形成的代谢性疾病［1］。近年来，HUA在全球的患病率和发病率正逐年攀升，一些发达国家和地区的患病率最高达到了6.8%［2］。一项荟萃分析［3］显示，2000—2016 年期间，我国的HUA平均患病率高达1.1%。HUA正逐渐成为影响人类健康的一种严重的代谢性疾病。

HUA的临床治疗主要以药物治疗和物理治疗手段来缓解患者疼痛，但效果并不理想［4］。一项调查研究显示：全球多个国家和地区只有不到一半的HUA患者会选择药物治疗［2，5］，而大多数 HUA患者无法得到相应的医学治疗。近年来，以非药物治疗手段为主的运动疗法，正逐步被临床应用并取得了较好的预防和治疗效果［6～12］，并成为近年来HUA研究的新热点。然而HUA的发病机理并未随着多年的实验研究而被揭示。尽管运动已被证实可以降低全因死亡率［13］、心血管疾病(cardiovascular disease)［14］、高血压(hypertension)［15］、脑卒中(stroke)［16］、2 型糖尿病(type 2 diabetes)［17］、代谢综合征(metabolic syndrome)［18］以及其他慢性代谢性疾病的患病率。但是，运动如何介导HUA病理?其内在机制是什么，目前尚未明确。笔者通过检索 CNKI、Web of Science、Medline 以及 Pubmed数据库有关通过运动对HUA影响的研究文献，简要介绍HUA的概况及其生理机制，并对近年来运动调控HUA的动物实验和人体试验研究进行分析，探讨运动改善HUA的可能调节机制，以期明晰上述疑问。

1 HUA发病机理

尿酸是嘌呤(鸟嘌呤和腺嘌呤)和含嘌呤的化合物(例如核酸和三磷酸腺苷)分解生成的嘌呤降解产物［2］。尿酸(主要为人体)和尿囊素(主要为啮齿类动物)是肝脏中肝细胞嘌呤代谢的最终产物。尿酸可以通过肝脏(胆汁)排出，也可以通过肾脏(尿液)或肠道排出［19］(见图1)。HUA 主要发生在包括人类在内的高等灵长类动物中，是由于编码尿酸酶(也称尿酸氧化酶)的基因失活导致。尿酸酶是代谢尿酸转化为水溶性尿囊素的三种酶序列中的第一种［20］。在灵长类动物进化过程中，该基因的启动子区域以及随后的蛋白质编码序列的多个独立突变导致了基因沉默［20，21］。因此，HUA的主要病理特征是当血清尿酸盐(serum urate，sUA)浓度高于408μmol/L，pH值高于7.4时就可以形成MSU结晶体。由于人体缺乏尿酸酶，致使sUA在肾脏和(或)肠道中过量生成或排泄不足［22］。

图1 尿酸代谢途径

HUA的发病原因较为复杂，与年龄、性别、肥胖、饮食、遗传和运动不足等多因素有关［23］。具体来说，HUA的患病率随着年龄的增长而增加。从五个国家(美国［24］、澳大利亚［25］、瑞典［26］、葡萄牙［27］和韩国［28］)的调查报告来看，50 ～59 岁与 60～69岁年龄段相比，后者患病率平均上涨了185%(美国：258%、澳大利亚：180%、瑞典：183%、葡萄牙：170%、韩国：135%)。从整个发病年龄段来看，60岁左右是HUA患病率的爆发点。主要原因可能是HUA与其他并发症会同时存在于这个年龄阶段。英国的临床大数据结果显示：HUA已被证实与心血管疾病(如高血压、高血脂)以及肾脏疾病有紧密联系［29］。其中最新的荟萃研究发现，高血压和利尿剂治疗易导致HUA的发生［30］。一项队列研究揭示了慢性肾病可以预示着HUA高发风险，相反HUA又加剧了慢性肾病的发展［31］。HUA除了与上述传统的心血管疾病有关联以外，还会增加其他血管疾病的风险。有证据表明：HUA患者在诊断前后十年内被诊断出患有周围血管疾病的风险增加了50%以上［29］。在英国［32］和中国台湾地区［33］两处的队列研究同时发现，HUA会增加男性勃起功能障碍风险(英国31%、中国台湾地区21%)。Singh 和 Cleveland［34］的研究提示，HUA 与心脏房颤发生风险增加有关，其主要原因为慢性炎症所致。此外，HUA的发病原因与性别之间也有关联。总体来看，男性HUA患病率高于女性［35］，然而绝经后的女性HUA患病率有明显增高趋势［35］。Wang等［36］发现 HUA 女性患者与骨质疏松的发病率呈显著正相关，但男性没有此类发现。值得注意的是，造成性别的差异性以及绝经后女性HUA患病率升高的原因可能与雌激素有关［37］。

肥胖是HUA的另一个重要相关因子。一项关于身体质量指数(Body mass index，BMI)的荟萃分析中显示：与 BMI≥30kg/m2组相比，BMI＜30kg/m2组的HUA发病率能降低两倍［30］。Larsson等［38］也证实了较大的BMI与HUA患病率的关联性，但也有研究指出其与腰臀比没有相关性。那么减肥与HUA的关系又如何呢?在一项经过长达26年的非随机干预随访试验中发现，减肥手术后痛风的发病率平均降低了40%［39］。与此同时，饮食也是影响HUA的重要因素之一。食用红肉、海鲜、鱼类、果糖、含糖软饮料和酒精饮料(尤其是啤酒)会增加偶发性HUA的风险，而低脂乳制品、维生素C和咖啡则具有维持尿酸正常水平的作用［23］。在另外一项26年的随访研究中发现，控制高血压饮食疗法(以水果、蔬菜和低脂乳制品等为主要饮食习惯)的患HUA风险较低［40］。此外，素食主义者患HUA风险也较低［41］。

尿酸盐转运蛋白主要负责调节肾脏和肠道的SUA水平［42］。全基因组关联研究结果证实了尿酸盐转运蛋白编码基因SLC2A9［葡萄糖转运蛋白9(Facilitated glucose transporter9， GLUT9)］、SLC22A12［尿酸转运体 1(Urate Transporter1，URAT1)］、ABCG2［ATP结合盒转运蛋白G2(ATP-binding cassette protein2，ABCG2)］与 SUA 水平变化的关联性高于其他基因［42］。前文研究指出高等灵长类动物缺乏编码尿酸酶易导致HUA［20］，但是经过漫长的进化，高等灵长类动物逐渐适应了由尿酸酶缺失引起的生理变化［43］。维持正常的尿酸水平有利于细胞抗氧化作用、神经保护作用和维持稳定血压等效用［20，44］。临床和流行病学研究表明：低尿酸盐水平与神经退行性疾病有关，如帕金森病(Parkinson's disease，PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等病症。

综上所述，HUA的发病机理纷繁复杂，但可以通过上述简要介绍发现，人类生活方式可能是影响HUA的主要原因。尿酸盐水平既不能过高也不能过低，必须维持在一个稳定的水平范围内。可见，如何调节与维持SUA水平是解决HUA的关键问题。

2 运动训练对高尿酸血症的影响

近年来，“运动是良医”的理念已深入人心［45］。科学规律的运动可以预防疾病、促进健康、提高生命质量并达到延年益寿的目的［46］。运动疗法对代谢性疾病的研究也得到广泛的关注［47～49］。对于HUA，运动疗法以费用经济和效应持久的优点，逐步得到学术界的认可。在HUA运动干预研究中，主要分为人体试验和动物实验，特别是人体试验占大多数。大量的研究结果表明：运动能够维持SUA正常水平，改善HUA。

2.1 运动介导HUA干预的人体试验

由表1可知，在运动对HUA干预的人体试验中，研究对象以男性偏多，年龄段以40～60岁为主；干预手段以跑步、游泳和爬山等有氧运动为主，国内学者还采用民族传统体育项目太极拳和八段锦辅以干预。在运动科学中，定量研究是反映整个试验的真实性和可靠性非常重要的研究方法［50］。由表1值得注意的是，一些研究的运动干预组是采用的定量运动试验，而另一些研究的运动干预方案仅仅是通过随访形式记录。后者的运动方案对于试验得到结果与结论值得商榷。

表1 运动对高尿酸血症的人体试验研究

试验结果是检测HUA患者运动干预较好的参考标准。常用的指标有尿酸(uric acid，UA)、肌酐(creatinine，Cr)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、最大摄氧量(Maximum oxygen uptake，VO2max)、最大心率(Maximum heart rate，HRmax)和代谢当量(metabolic equivalent，MET)等。由表1可知，除了 Yamanaka等［51］采用一次性大强度运动以外，其余学者都采用至少为期45天或甚至超过2年的运动干预。这些研究采用的有氧运动均有效改善上述关于HUA的指标，而运动强度多数采用的是中等强度。

2.2 运动介导HUA干预的动物实验

由表2可知，在运动对HUA的动物实验研究中，动物模型都选用了SD大鼠；运动方案采用的是一次性力竭运动。采用的是跑台运动方式进行训练。Fukushima等［56］报道了是以25m/min运动强度。根据Bedford等［57］的运动强度界定，该强度为中等运动强度。表2的两个研究结果都表明，运动能加快促进尿酸生成。

表2 运动对高尿酸血症的动物实验研究

3 运动调控高尿酸血症的可能机制

综合运动干预HUA的人体试验和动物实验发现，运动干预可以改善HUA症状，是一种预防和缓解HUA一种有效的非药物手段。然而，运动干预调控HUA机制尚不明晰。

影响HUA的发病机制错综复杂［23］。表1综述发现，在人体试验中，研究对象多以40～60岁年龄阶段为主，60岁左右是 HUA患病率的爆发点［24～28］。显然，现有的大多数人体试验研究对象的年龄与实际HUA患病率最高年龄段不相符合，但是考虑到现实情况，一方面，对60岁及以上人群再进行运动干预，势必会造成更大的运动风险与不确定性因素；另一方面，选择更年轻的年龄段作为受试对象，有助于探讨运动对HUA的预防和抵抗作用。这有非常重要的现实意义。对于受试者性别而言，现有的文献大部分选用的是男性作为受试对象。这是由于男性HUA患者的占比更多，而女性偏低，但是绝经后的女性HUA患者的发病率会陡增而上。其原因可能是绝经前的女性受到雌激素的保护，而雌激素被证实可以预防HUA［37］。不健康的饮食习惯也是造成HUA的重要因素，所以在试验过程中，受试者必须遵循健康的饮食习惯，多以低脂乳制品、蔬菜瓜果和咖啡饮品等［23］食物为主，减少摄入红肉、海鲜、鱼类、果糖、含糖饮料和酒精饮料(尤其是啤酒)等［23］的数量。

由表1的人体试验结果可以看出，运动对HUA有缓解与改善的作用。大部分研究结论表明运动对尿酸有明显的消减功效。相比于HUA人体试验研究，关于运动介导HUA干预的动物实验报道却寥寥无几。其原因可能有以下三点：首先，人类缺乏尿酸酶从而易导致HUA［20］，而其他多数哺乳动物体内(主要以啮齿类动物为主)并不缺乏尿酸酶，可将尿酸降解为尿囊素而随尿液排出体外，所以动物体内血尿酸值普遍偏低，故HUA动物模型的建立较困难［59］；其次，Liote［60］怀疑 HUA 与自限性疾病(Self-Limited Disease，SLD)有关，但并未通过实验验证这一猜想。SLD是现代医学中经典的疾病模型［61］。其是指无需采用任何手段治疗疾病的情况下，病情会逐步恢复直至痊愈的过程［61］。HUA动物模型因为有尿酸酶的存在，如果只是一次性的损伤，而非长期性给予刺激，则很难造模成功；最后，运动可以促进健康［62］，但也有个体存在运动抵抗效应［63］，难以体会到运动对健康促进的益处，并且任何活动行为都存在副作用，运动也不例外［64］。运动后会出现肌源性高尿酸血症(Myogenic hyperuricemia)，这是由于肌苷和次黄嘌呤从运动肌肉释放到血液中而引起的尿酸生成增加引起的［65］。由表2的动物实验结果来看，一次性的力竭运动在短时间内是加速尿酸的生成，其研究也并没有后续报道对机体的影响。这与运动能够改善尿酸的人体试验结果是相悖的。

综上所述，尽管人体试验和动物实验的研究结果出现了偏差，但运动如何影响HUA的调节机制仍然是一个悬而未决的问题。建议进一步通过不同运动方式进行相关动物实验，借助分子生物学手段和细胞信号转导通路概念，深入探讨运动对高尿酸血症的调节作用。