预注布托啡诺预防依托咪酯所致肌阵挛效果的Meta分析

2021-02-26 08:34刘红辉邓芳文孙德贵胡建华廖国平

临床医药实践 2021年1期

刘红辉，邓芳文，孙德贵，胡建华，廖国平

(常宁市中医医院，湖南常宁 421500)

依托咪酯是常见麻醉诱导药，在使用时易引起静脉炎、溶血、注射痛和肌阵挛。乳剂依托咪酯取代水剂依托咪酯后，静脉炎、溶血、注射痛等不良反应已基本消失，然而肌阵挛发生率仍高达50%～80%[1-2]。肌阵挛易导致静脉通路和监测装置移位，增加机体氧耗和反流误吸发生率，威胁冠心病、高血压病、癫痫、颅内动脉瘤等患者的生命，还可能增加一些危重症患者的气管插管难度[3]。尽管Voss等[4]研究认为依托咪酯所致肌阵挛是一种癫痫样发作，但其发生机制仍不明确。目前，用于预防依托咪酯所致肌阵挛的药物有右美托咪定[5]、羟考酮[6]、咪达唑仑[7]、利多卡因[8]、地佐辛[9]和阿片类药物[10]等，然而，这些药物易引起呼吸暂停[11]与胸壁肌肉僵硬等不良反应[12]。布托啡诺是一种混合型阿片受体激动-拮抗剂，主要通过结合和激活κ受体发挥抗肌阵挛作用[13-14]。近年来，不少研究表明[15-20]预注布托啡诺可减少依托咪酯所致的肌阵挛，但尚无确切结论。因此，本文通过Meta分析研究预注布托啡诺预防依托咪酯所致肌阵挛的效果。报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed，EMBASE，The Cochrane Library和中国知网，收集预注布托啡诺预防依托咪酯所致肌阵挛的临床随机对照试验(RCT)，检索时限为1990年1月—2020年2月。检索词包括：布托啡诺、依托咪酯、甲苄咪酯、乙咪酯、肌阵挛、肌颤以及butorphanol，etomidate，radenarkon，myoclonus，myoclonic jerking，myoclonus simplex和polymyoclonus等。

1.2 纳入和剔除标准

纳入标准：国内外于1990年1月—2020年2月发表的预注布托啡诺预防依托咪酯所致肌阵挛的所有随机对照试验；研究结局包括以下任一指标：肌阵挛发生率、轻度肌阵挛发生率、中度肌阵挛发生率、重度肌阵挛发生率、恶心呕吐发生率、头晕发生率等。剔除标准：重复发表的研究或者不符合上述纳入标准的研究。

1.3 文献筛选和数据提取及质量评价

按照纳入与剔除标准进行初筛，然后对可能符合纳入标准的文献进行二次筛选。提取以下内容。第一，基本信息：题目、第一作者、发表时间和例数等；第二，干预措施：干预组治疗方案和对照组治疗方案等；第三，各项结局指标：肌阵挛发生率、轻度肌阵挛发生率、中度肌阵挛发生率、重度肌阵挛发生率、恶心呕吐发生率和头晕发生率等。参考Jadad评分标准[14]评价方法学质量，Jadad评分最高分为7分，≥5 分为高质量，<5 分为低质量。文献筛选、数据提取及质量评价均由2 名研究者独立完成并进行交叉核对，如遇分歧双方讨论或参考第三方意见最终达成一致。

1.4 统计学方法

利用Revman 5.3软件进行Meta分析。采用风险比(RR)及其95%置信区间(CI)为疗效统计量。对研究结果间的异质性采用χ2检验，检验水平为α=0.05。同时采用I2对异质性进行定量分析，当P≥0.05和I2≤50%时，认为研究结果间统计学异质性较小，采用固定效应模型；当P<0.05和I2>50%时，认为研究结果间统计学异质性较大。采用随机效应模型，并逐一剔除单个研究进行敏感性分析。利用倒漏斗图检验发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献

共检索到文献65 篇，最终纳入6 项随机对照试验[15-20]共608 例患者。6 项随机对照试验均为2008年以后公开发表，其基本特征见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 对肌阵挛的影响

共纳入6 个RCT[15-20]，Meta分析结果显示：预注布托啡诺组肌阵挛发生率显著低于对照组[RR=0.14，95%CI(0.10～0.19)(P<0.01](见图1)；各研究间进行异质性检验，结果显示无异质性(P=0.25，I2=24%)，采用固定效应模型分析。

2.2.2 对轻度肌阵挛的影响

共纳入6 个RCT[15-20]，Meta分析结果显示：预注布托啡诺组的轻度肌阵挛发生率显著低于对照组[RR=0.40，95%CI(0.24～0.65)，P<0.05](见图2)；各研究间进行异质性检验，结果显示无异质性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效应模型分析。

2.2.3 对中度肌阵挛的影响

共纳入6 个RCT[15-20]，Meta分析结果显示：预注布托啡诺组肌阵挛发生率显著低于对照组[RR=0.14，95%CI(0.08～0.27)，P<0.01](见图3)；各研究间进行异质性检验，结果显示无异质性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效应模型分析。

2.2.4 对重度肌阵挛的影响

表1 纳入研究的基本特征

Study or Subgroup为研究组；Odds Ratio为优势率；Events为有效例数；Total为总例数；Weight为权重；M-H，Fixed，95%CI为M-H法固定效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Total events为合计；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

共纳入6 个RCT[15-20]，Meta分析结果显示：预注布托啡诺组肌阵挛发生率显著低于对照组[RR=0.04，95%CI(0.01～0.09)，P<0.01](见图4)；各研究间进行异质性检验，结果显示无异质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型分析。

2.2.5 对恶心呕吐发生率的影响

共纳入4 个RCT[15，18-20]，Meta分析结果显示：预注布托啡诺组恶心呕吐发生率与对照组比较，差异无统计学意义[RR=3.00，95%CI(0.32～28.42)，P=0.34](见图5)；各研究之间进行异质性检验，结果显示无异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型分析。

2.2.6 对头晕发生率的影响

共纳入4 个RCT[15，18-20]，Meta分析结果显示：预注布托啡诺组头晕发生率与对照组相当，差异无统计学意义[RR=7.00，95%CI(0.88～55.98)，P=0.07](见图6)；各研究间行异质性检验，结果显示无异质性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效应模型分析。

2.3 敏感性分析

由于肌阵挛、轻度肌阵挛、中度肌阵挛、重度肌阵挛、恶心呕吐和头晕发生率等结局指标的异质性都较小，本研究采用了固定模型进行Meta分析，为排除发表偏倚，在随机模型下，分别对各结局指标进行Meta分析，发现Meta分析结果均未发生实质性改变(见表2)，提示效应指标评价结果稳定可靠。

3 讨论

本Meta分析最终纳入6 项随机对照试验，共计608 例患者。结果发现预注布托啡诺组患者的肌阵挛发生率明显低于对照组，且不同程度的肌阵挛发生率均低于对照组；预注布托啡诺组患者术后恶心呕吐和头晕发生率与对照组比较，差异无统计学意义，提示预注布托啡诺能有效预防依托咪酯所致肌阵挛，并降低不同程度肌阵挛发生率，且不增加术后恶心呕吐和头晕等不良反应。依托咪酯所致的肌阵挛是诱导麻醉过程中的一个常见并发症，易对患者生命造成威胁。目前，关于依托咪酯引发肌阵挛的作用机制仍不清楚，较多研究认为依托咪酯所致肌阵挛类似于惊厥性发作，其发生机制也类似于某种癫痫[21]；WANG等[22]研究认为，大剂量依托咪酯可能抑制大脑皮层，从而导致肌阵挛；Kelsaka等[23]研究认为，依托咪酯可能抑制中枢神经网状激活系统，从而激活γ-氨基丁酸受体，发生自主神经传导；Li等[24]研究认为性别、年龄和术前焦虑状况等均为肌阵挛的影响因素。布托啡诺是一种混合型阿片受体激动-拮抗剂，主要通过结合和激活κ受体发挥抗抽搐作用，多年来在临床上用于预防依托咪酯所致的肌阵挛。与芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等μ-阿片受体激动剂相比，布托啡诺对预防依托咪酯所致的肌阵挛效果更好，且能减少呼吸抑制和胸部肌肉僵硬的发生[25]。布托啡诺预防依托咪酯所致肌阵挛的作用机制可能为激动κ受体，与具有抗肌肉阵挛作用的神经递质系统N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)受体、γ-氨基丁酸、苯二氮卓偶联受体系统和γ-氨基丁酸受体等发生相互作用，从而发挥预防作用。本Meta分析仍存在一定的局限性：纳入研究总样本量为608 例，样本量较小；所纳入的人群均为中国人；所纳入的研究中布托啡诺剂量和观察期不一致；所纳入的研究关于布托啡诺不良反应结局指标如缺氧和吸入等较少，因此，关于布托啡诺预防依托咪酯所致肌阵挛的安全性还值得商榷。上述局限性可能影响Meta分析的可信度。因此，需要更多大样本量的多中心、随机化、双盲对照试验来进一步证实预注布托啡诺预防依托咪酯所致肌阵挛的效果，同时还需关注布托啡诺的安全性。

表2 纳入研究的敏感性分析