马 齿 苋 抗 恶 性 肿 瘤 的 研 究 进 展▲

张秀玲 黄克强 张锡流 欧海玲

(广西中医药大学第一附属医院病理科，南宁市 530023，电子邮箱：414845910@qq.com)

【提要】 马齿苋为我国传统的药食兼用植物，具有降血糖、降血脂、延缓衰老、软化血管和抗肿瘤等多种药理作用，因此其具有重要的开发应用价值。我国的癌症发病率居高不下，抗肿瘤研究势在必行。马齿苋因具有抗肿瘤作用而受到广泛的重视，本文就马齿苋抗恶性肿瘤的研究进行综述，为进一步研究如何应用马齿苋来辅助治疗恶性肿瘤等提供理论指导。

马齿苋属马齿苋科，别名长寿菜、长命草，遍布全国，特别是广西[1]。马齿苋是我国传统的中草药，被原卫生部归入药食同源的野生草本植物[1]。研究表明，马齿苋具有降血糖、降血脂、软化血管、延缓衰老和抗肿瘤等多种药理功效[2]。同时，马齿苋资源丰富易得，具有很好的开发应用前景。根据2020年全球最新癌症负担数据显示，中国新发癌症457万人， 占全球23.7%，癌症死亡人数300万，占癌症死亡总人数30%，两者均位居全球第一[3]。我国癌症负担严峻，抗肿瘤研究势在必行。而马齿苋的抗肿瘤作用受到广泛的重视，现对马齿苋在恶性肿瘤中的作用研究进行综述。

1 马齿苋的抗肝癌作用

1.1 体外抑制作用 马齿苋的提取物可抑制肝癌细胞增殖，并可诱导细胞凋亡。崔香淑等[4]发现，经马齿苋正丁醇提取物干预后，人肝癌HepG-2细胞出现细胞变圆、胞质内颗粒增多及凋亡小体等病理变化，其可通过将细胞阻滞于S期、诱导细胞凋亡而显著抑制人肝癌HepG-2细胞生长[4]。国外学者使用马齿苋种子提取油干预人肝癌HepG-2细胞，也发现细胞活力下降，并出现形态变圆、黏附力下降及胞质内颗粒增多的情况[5]。有学者进一步分析马齿苋中不同成分对肝癌细胞的作用，以探讨其作用机制。例如，马齿苋多糖可能通过降低肝细胞内线粒体膜电位和提高细胞内Ca2+浓度，来抑制人肝癌HepG-2细胞生长[6]。马齿苋结合态多酚对人肝癌HepG-2细胞也有抑制作用，以作用时间36 h及浓度为0.4 g/L的作用最强；马齿苋结合态多酚可能通过激活膜受体通路和线粒体介导的内源性凋亡通路诱导肝癌HepG-2细胞凋亡[7]。另外，马齿苋自由态多酚对人肝癌HepG-2细胞的抑制效果不如马齿苋结合态多酚[7]。

此外，多个研究表明，马齿苋中的多个成分对肝癌细胞具有浓度和时间依赖性。例如，马齿苋多糖可浓度和时间依赖性地抑制人肝癌HepG-2细胞生长[6]，其对人肝癌SMMC7721、BEL-7402细胞生长的抑制作用也具有剂量效应关系[8-9]。同样，马齿苋生物碱也抑制人肝癌BEL-7402细胞增殖能力，并呈时间和剂量效应关系[10]；马齿苋结合态多酚的作用时间达36 h及浓度为0.4 g/L时，对人肝癌HepG-2细胞的抑制作用最强[7]。另外，马齿苋多糖对人肝癌HepG2细胞有一定的抑制作用，并呈剂量效应关系，作用时间48 h及浓度为5 mg/mL对人肝癌HepG2细胞抑制作用较强[11]。这可为马齿苋抗肿瘤的剂量和干预时间选择提供一定的参考。

1.2 体内抗肝癌作用 目前，相关动物实验表明马齿苋可通过多种途径发挥体内抗肝癌作用。林玩福等[12]对肝癌肺转移动物模型的代谢组学成分分析后发现，马齿苋能抑制裸鼠肝癌的肺转移发生率，其可能通过调节血液氨基酸代谢、脂肪代谢、脂质代谢而发挥抗肿瘤作用。Guoyin等[13]使用马齿苋提取物治疗诱癌剂亚硝基-二乙胺所致的小鼠肝癌，发现小鼠的肝脏病变明显减轻，肝脏和血清中的ALT和AST水平下降，血清白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子α和丙二醛含量均降低，且血清超氧化物歧化酶活性恢复[13];进一步分析发现，马齿苋提取物的肝脏保护作用、抗炎和抗氧化作用，可能与磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K) /蛋白激酶B(protein kinase,AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路和核因子-E2相关因子2(nuclear factor-E2-related factor 2,Nrf2)/血红素加氧酶1(heme oxygenase 1,HO-1)/核因子κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)信号通路的激活相关[14]。体内实验研究表明，马齿苋可抑制人肝癌裸鼠皮下肿瘤的生长[15]；并且尿代谢分析发现，其抗肝癌作用与酪氨酸代谢、糖类代谢和脂类代谢密切相关[15]。

2 马齿苋的抗消化道恶性肿瘤作用

马齿苋可抑制结直肠癌细胞，其可能通过调控相关信号通路发挥作用。例如，马齿苋水提取物和乙醇提取物均能抑制多种结直肠癌细胞系(LoVo 细胞、SW480 细胞、HCT-116细胞、HCT-8细胞)的生长，并有剂量和时间效应关系，且乙醇提取物较水提取物的抑癌作用更明显；其中，马齿苋提取物抑制人结肠癌HT-29干细胞的作用，与其下调细胞内β-连环蛋白、Notch1及Notch2蛋白表达关系密切[16]。但有学者发现，马齿苋多糖不能抑制人结肠腺癌LS180细胞[17]以及小鼠结肠癌CoCon-26细胞[9]的生长。这提示马齿苋多糖体外抑制结直肠癌的作用可能对细胞系具有选择性。

此外，马齿苋对喉癌、食管癌和胃癌也有一定的抑制效果。研究显示，马齿苋脂肪酸和生物碱均对人喉表皮样癌Hep-2细胞增殖有一定抑制作用；但是，浓度为10～100 μg/mL的马齿苋总黄酮可促进人喉表皮样癌Hep-2细胞生长，而当浓度≥200 μg/mL时才对人喉表皮样癌Hep-2细胞增殖有一定抑制作用[18]。还有学者发现，马齿苋多糖可有效限制人食管癌Eca-109细胞生长，并呈剂量和时间效应关系[19]；其对胃癌小鼠移植瘤生长也有抑制作用，这可能与增强机体免疫力和抗氧化能力相关[20]。本课题组的研究结果也显示，马齿苋多糖可抑制胃癌SGC7901细胞增殖能力，并促进其细胞凋亡[21]。

3 马齿苋的抗乳腺癌作用

体外实验表明，马齿苋种子油可显著抑制人乳腺癌细胞MCF-7的增殖能力，并呈剂量和时间效应关系[19]。有学者发现，马齿苋多糖可以诱导小鼠乳腺癌4T1的树突状细胞激活和成熟，其可作为免疫调节剂增强树突状细胞疫苗抑制乳腺癌细胞的作用，其机制可能与Toll样受体4/MyD88/NF-κB信号通路相关[22]。 体内实验进一步证实，马齿苋多糖可通过诱导细胞凋亡和增强免疫反应进而抑制乳腺癌大鼠的瘤体生长，并降低乳腺癌肺转移的发生率[22]。此外，杨华锋等[23]发现，马齿苋生物碱在乳腺癌裸鼠移植瘤内有较强的亲和力，对肿瘤细胞的作用为持续性和渐进性，其可限制移植瘤的生长，肿瘤组织出现大量细胞坏死及凋亡等病理改变。进一步研究后发现，马齿苋生物碱可抑制肿瘤内的血管生成因子表达和改变其细胞代谢，且肿瘤细胞膜上存在与马齿苋生物碱结合的受体，促使马齿苋生物碱随时间和浓度的增加并在肿瘤部位高浓度聚集，从而抑制肿瘤细胞，而在正常组织内不聚集因此无毒害作用[23]。以上结果表明，马齿苋的有效成分在体内外均能有效发挥抗乳腺癌作用，而这可能与诱导细胞凋亡、增强免疫反应、抑制肿瘤血管生成和改变细胞代谢等机制有关。

4 马齿苋的抗宫颈癌作用

体外研究表明，马齿苋种子油可显著抑制人宫颈癌HeLa细胞的增殖能力，并呈剂量和时间效应关系[19]；马齿苋多糖体[17]及生物碱均[17-18]对人宫颈癌HaLa细胞增殖有一定抑制作用；此外，马齿苋脑苷A不仅能显著诱导HeLa细胞凋亡，还能明显抑制其侵袭和转移，具有良好的抗宫颈癌作用[24]。动物实验表明，高剂量的马齿苋多糖可抑制小鼠U14宫颈癌荷瘤及腹水转移瘤，且能降低其肺转移发生率[25]。马齿苋多糖可降低荷瘤小鼠体内的IL-4和IL-10表达水平，并提高IL-2和γ干扰素表达水平，同时下调肿瘤组织内吲哚胺2,3-二氧化酶的表达，推测马齿苋多糖的抗宫颈癌作用与提高免疫力、抑制免疫逃避有关[26]。还有学者发现，口服马齿苋多糖可抑制小鼠宫颈癌的生长作用，机制是通过调控Toll 样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)-PI3K/AKT-NF-κB信号通路对抗小鼠宫颈癌诱导的肠道树突细胞凋亡，增强机体免疫力而发挥抗肿瘤作用[27]。同时，有学者利用裸鼠皮下成瘤模型，发现马齿苋多糖可有效地抑制宫颈癌裸鼠肿瘤的生长，提高裸鼠的免疫能力，同时促进移植瘤细胞凋亡。研究发现，其抑制PCNA、Eag1蛋白表达，从而抑制肿瘤的生长[28]。

上述结果提示，马齿苋不仅有效限制宫颈癌细胞生长和诱导其凋亡，而且明显抑制其侵袭和转移能力，其抗肿瘤机制可能包括调控TLR4-PI3K/AKT-NF-κB信号通路、相关细胞因子从而增强机体免疫力，以及下调肿瘤组织内吲哚胺2,3-二氧化酶的表达而抑制免疫逃逸。

5 马齿苋的抗肺癌作用

马齿苋提取物抑制人肺癌A549细胞增殖和诱导其细胞凋亡，并呈时间和浓度效应关系，而且使肿瘤细胞阻滞在G2/M期[29]。马齿苋中的多种化合物对人肺癌A549细胞也有抑制作用，包括马齿苋总黄酮[30]、马齿苋生物碱[18]、马齿苋多糖体[17]，其中马齿苋总黄酮对人肺癌A549细胞生长的抑制作用具有浓度效应关系，浓度为420 μg/mL时对细胞A549 增殖的抑制率达74.62%，且与5-氟尿嘧啶的效果相似[30]。但羧甲基修饰的马齿苋多糖对人肺癌A549细胞增殖的抑制作用不明显，仅在24 h浓度5 mg/mL时，对A549细胞有一定的抑制作用[11]。体内动物实验表明，马齿苋多糖可抑制Lewis肺癌荷瘤的生长，且提高小鼠体内自然杀伤细胞的活性和促进淋巴细胞转化，提示马齿苋多糖的抗肿瘤作用与提高机体免疫力有关[31]。以上研究提示，马齿苋中的多种化合物对肺癌细胞均有抑制作用，但不同成分、不同浓度作用的效果不同，其抗肺癌的作用机制可能与抑制免疫逃逸相关。

6 马齿苋的抗肉瘤作用

研究表明，马齿苋总黄酮对人胚胎性横纹肌肉瘤RD细胞抑制作用较强，抑制率为50%[18]。体内动物实验显示，马齿苋多糖、脂肪酸、生物碱和总黄酮均对小鼠S180肉瘤生长有一定的抑制作用，抑制率分别是22.8%、21.1%、33.9%和38%[18]。另一动物实验同样表明，马齿苋多糖可抑制小鼠S180实体瘤[8-9]和腹水转移瘤的生长，其作用机制与改变细胞周期[8]以及提高细胞免疫力有关[9]。还有学者发现，马齿苋正丁醇提取物也可抑制小鼠S180肉瘤的生长[32]，且高剂量组抑制率达64%。此外，马齿苋提取的甜菜红素也可有效抑制小鼠S180肉瘤的生长，同时可减轻化疗药环磷酰胺的副作用，如骨髓抑制、肝功能损害等[33]。

以上体内实验提示，马齿苋可抑制小鼠S180肉瘤的生长，且其多种成分均可抑制肿瘤生长。但多种成分同时作用时，马齿苋抑瘤效果是否会叠加，仍需进一步探究。

7 结论与展望

综上所述，马齿苋对肝癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌和肉瘤等恶性肿瘤均有抑制作用。但马齿苋中的不同成分、不同浓度和不同时间对肿瘤的作用也不同。结合相关文献的结果，笔者对不同马齿苋成分的体内外抗恶性肿瘤作用进行了总结(见表1和表2)。目前，马齿苋对恶性肿瘤的作用机制仍未完全明确。未来，随着对马齿苋研究的不断深入和研究技术更新，马齿苋治疗和预防恶性肿瘤的作用将会被进一步证实，其作用机制也将会被阐明，从而为其应用于临床提供有力的支持。

表1 不同马齿苋成分对不同恶性肿瘤的体内抑制作用

表2 不同马齿苋成分对不同恶性肿瘤细胞的体外抑制作用