成人隐匿性自身免疫性糖尿病的临床特点及其甲状腺自身免疫特征▲

田 婷 余江毅 孙心怡 阮 园 查 敏 刘 苏 张 舒

(南京中医药大学附属医院/江苏省中医院内分泌科，江苏省南京市 210000，电子邮箱：tiantingha@126.com)

成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)由Toumi等[1]于1993年提出，该病的特征是糖尿病病情缓慢发展，被归属于免疫介导性1型糖尿病的亚型。2019年世界卫生组织更新了糖尿病诊断分型，建议将LADA定义为“混合型糖尿病”的一种类型[2]。我国LADA患病率在全球处于较高水平，中国成人初诊T2DM患者中LADA患者占5.9%[3]。LADA早期临床表现与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)类似，同时具有与1型糖尿病相关的免疫遗传标记(包括胰岛自身抗体和甲状腺自身抗体)，这使得自身免疫甲状腺疾病患病风险增加[4]。由于LADA的早期临床表现与T2DM相似，其常被误诊为T2DM[5]。LADA的诊断主要依赖于胰岛自身抗体的检测，但目前对所有初诊糖尿病患者都进行自身抗体检查存在一定的难度，尤其在基层医院。本研究分析LADA患者的临床特点及其甲状腺自身免疫特征，以期有效地筛查T2DM中的LADA患者，达到早期诊断和干预的目的。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年9月至2020年10月于江苏省中医院内分泌科住院治疗的40例LADA患者(LADA组)的临床资料，其中男性24例，女性16例，年龄24～75(49.82±13.99)岁，LADA的诊断符合《中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗的共识》[6]：年龄≥18岁、胰岛自身抗体阳性、诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗，同时具备上述3项，并排除妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病后，可诊断为LADA。另选同期住院治疗的40例T2DM患者作为T2DM组，其中男性24例，女性16例，年龄25～77(49.83±14.25)岁，T2DM的诊断符合1999年世界卫生组织制订的糖尿病诊断及分型标准[7]，且胰岛自身抗体阴性。两组研究对象的排除标准：糖尿病急性并发症；妊娠及哺乳期妇女；严重感染和心、脑、肝、肾疾病患者；其他严重自身免疫疾病患者。本研究经江苏省中医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 观察指标 在入院后给予治疗前，收集所有患者病历资料，包括糖尿病家族史、吸烟史(吸烟定义为一生中连续或累积吸烟6个月或以上)，测量身高、体重、血压，计算体质指数=体重(kg)/身高2(m2)。空腹8 h以上取肘静脉血2.5～3 mL，采用日本Tosoh全自动糖化血红蛋白分析仪检测糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)；另抽取空腹8 h肘静脉血2.5～3 mL，室温静置15～20 min后，3 000 r/min离心15 min分离获得血清，采用Olympus AU2700 全自动生化分析仪检测空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、血尿酸、血肌酐、血清胱抑素C(cystatin C,CysC)。应用雅培I2000全自动化学发光免疫分析仪检测甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)、空腹C肽。采用化学发光法检测谷氨酸脱羧酶抗体(glutamic acid decarboxylase antibody，GAD-Ab)。

1.3 统计学分析 应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用[M(Q1，Q3)]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料用例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验或校正χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 LADA和T2DM患者临床特点的比较 LADA患者体质指数、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、血尿酸、空腹C肽水平低于T2DM患者，TGAb阳性比例高于T2DM患者(均P<0.05)。两组患者的吸烟史、糖尿病家族史、血压、HbA1c、空腹血糖、HDL-C、血肌酐、CysC水平及TPO-Ab阳性比例差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床特点和实验室指标的比较

续表1

2.2 不同甲状腺自身免疫特征LADA患者的临床特征对比 甲状腺自身抗体阳性(TPO-Ab或TGAb任一抗体阳性或2个抗体均阳性)的LADA患者的空腹C肽低于甲状腺自身抗体阴性(TPO-Ab和TGAb均阴性)，合并2个以上胰岛自身抗体比例高于甲状腺自身抗体阴性患者(P<0.05)。见表2。

表2 不同甲状腺自身免疫特征LADA患者的临床特征对比

3 讨 论

LADA发病机制尚未完全清楚，且其分类和诊断标准仍存在争议，但比较清楚的是，LADA患者胰岛功能衰退速度是T2DM患者的3倍[6]。因此，在初诊糖尿病患者中早期识别和干预LADA，以改善糖脂代谢，最大限度保留残存的胰岛B细胞功能，具有重要的临床意义。目前，还没有相关指南来明确哪些患者应该接受LADA筛查。胰岛自身抗体是LADA的标志物，包括GAD-Ab、胰岛素自身抗体、胰岛细胞抗体、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体及锌转运体8抗体等，其中GAD-Ab阳性率最高[8]。在我国，联合检测GAD-Ab与2种以上其他胰岛自身抗体，可识别90%以上的LADA患者[9]。然而，对所有新诊断的糖尿病患者进行胰岛自身抗体联合筛查仍存在一定的困难和争议，且需考虑成本效益问题。本研究结果显示，LADA患者体质指数、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、血尿酸、空腹C肽水平低于T2DM患者，TGAb阳性比例高于T2DM患者(均P<0.05)，与相关报告相似[2,5]。对具有上述临床特点的糖尿病患者进一步行胰岛自身抗体检查，对于LADA的早期诊断和干预具有一定的临床指导意义。

LADA的自身免疫不仅影响胰岛B细胞，同时可导致其他器官特异性自身抗体水平升高和自身免疫性疾病的患病风险增加，最常见的是自身免疫甲状腺疾病[3,10]，其特征是存在甲状腺特异性的TPO-Ab和TGAb。LADA是自身免疫性多内分泌腺综合征(autoimmune polyglandular syndrome，APS)的一个重要组成成分，常表现为伴发自身免疫甲状腺病的APS Ⅲ型。本研究也证实，LADA患者的TGAb阳性比例高于T2DM患者(P<0.05)，说明LADA患者患甲状腺自身免疫性疾病的风险高于T2DM患者。因此，对于LADA患者应常规筛查自身免疫甲状腺疾病。此外，国内外一些研究表明，GADA可预测甲状腺自身免疫疾病的发生和发展，GADA滴度高的LADA患者甲状腺自身免疫疾病的患病风险更高[11-13]。其原因可能是在甲状腺组织中可检测到谷氨酸脱羧酶活性，加工后的谷氨酸脱羧酶肽可由表达人白细胞抗原DR(human leukocyte antigen DR，HLA-DR)的甲状腺上皮细胞提供给辅助T细胞，从而产生GADA[14]。然而本研究中，甲状腺自身抗体阳性的LADA患者与甲状腺自身抗体阴性者的GADA滴度差异无统计学意义(P>0.05)，不排除与样本量较小有关。

本研究结果还显示，与甲状腺自身抗体阴性者相比，甲状腺自身抗体阳性的LADA患者空腹C肽水平更低，合并2个以上胰岛自身抗体的比例更高(P<0.05)，提示甲状腺自身抗体可作为LADA患者胰岛B细胞功能的预测因子，与Reghina等[15]的研究结果相似。相关研究还表明，LADA患者接受胰岛素治疗的时间与甲状腺自身抗体的存在相关，而与抗体滴度无关[15]。因此，对于甲状腺自身抗体阳性的LADA患者，临床诊疗中应注意加强血糖监测，随访评估空腹C 肽水平，适时启用胰岛素治疗。

综上所述，与T2DM患者相比，LADA患者具有低体质指数和低空腹C肽、血脂、血尿酸水平，以及高TGAb阳性比例的临床特点，以上指标可用于LADA的筛查；甲状腺自身抗体阳性的LADA患者具有特定临床表型，表现为更低的空腹C肽水平。