预测甲状腺术后发生低钙血症的风险列线图模型建立

李 岚,刘 畅,肖 明

(北京大学深圳医院手术室，广东深圳 518000)

甲状腺疾病作为临床常见病发病率较高，多数患者尤其是甲状腺肿恶性瘤患者需要外科手术进行治疗[1]。低钙血症是甲状腺术后常见的并发症，其发生率为18%～56%[2]，主要是由于术后甲状旁腺功能减退所致[3]。患者在术后6个月内血钙恢复正常则称为暂时性低钙血症，否则为永久性低钙血症，治疗极其复杂[4]。长期的血浆钙浓度低下导致患者慢性搐搦、喉痉挛、全身痉挛甚至窒息和心脏骤停[5]，进而会延长患者的住院时间，对患者本身和家庭造成严重的负面影响，也更易导致医患矛盾和纠纷，故而对甲状腺术后低钙血症发生的准确预测至关重要。为探究甲状腺术后发生低钙血症的危险因素和风险列线图模型的建立，给临床制订相关预防措施提供科学依据，本研究纳入甲状腺疾病患者的临床资料等因素，选取2 942例行甲状腺手术治疗的患者，使用logistic回归对发生低钙血症的独立危险因素进行分析，在危险因素基础上建立列线图预测模型，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年10月因甲状腺疾病于本院行甲状腺术治疗的2 942例患者为研究对象。纳入标准：(1)年龄大于或等于18岁；(2)临床和所需资料完整；(3)符合甲状腺疾病的诊断标准[6-7]；(4)符合甲状腺术的手术指征[8]；(5)有知情同意过程且签署知情同意书。排除标准：(1)术前血钙浓度异常者；(2)拒绝配合随访者；(3)无认知功能和沟通障碍者；(4)严重心、肺、肝、肾功能不全者；(5)有可引起血钙浓度改变的疾病者；(6)有甲状旁腺疾病者；(7)近期服用影响血钙和甲状旁腺素的药物者。本研究经医院伦理委员会审批通过。2 942例患者年龄为18～74岁，平均(49.02±12.84)岁。成人正常血清钙浓度为2.15～2.55 mmol/L，以患者在术后1周血清钙浓度低于2.00 mmol/L，以及当血清钙浓度高于2.00 mmol/L时患者仍发生感觉异常、手足麻木、肢体抽搐等低钙血症临床表现为标准判断低钙血症案例[9]，术后并发低钙血症的患者有491例，未并发低钙血症的有2 451例，分别设为低钙血症组和血钙正常组。

1.2 方法

通过医院信息系统调取所有行甲状腺术患者的临床资料，并做回顾性分析。具体纳入资料包括性别、年龄、文化程度、BMI、高血脂、高血压、糖尿病、术式、病理诊断、癌症类型、病变范围、清扫中央组淋巴结、清扫颈侧淋巴结、甲状腺后被膜破坏、手术时间和甲状旁腺误切除等信息。

1.3 统计学处理

采用SPSS22.0软件进行数据分析，计数资料以频数或百分率表示，比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。筛选独立危险因素选用logistic回归方程，列线图采用R(R3.5.3)软件包，应用rms程序包，建立列线图预测模型。同时应用caret程序包进行Bootstrap法做内部验证，采用rms程序包计算一致性指数(C-index)。采用ROCR及rms程序包作受试者工作特征(ROC)曲线。

2 结 果

2.1 两组临床资料单因素分析

两组性别、年龄、文化程度、BMI、高血脂、高血压、糖尿病、术式、癌症类型和清扫颈侧淋巴结比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而病理诊断、病变范围、清扫中央组淋巴结、甲状腺后被膜破坏、手术时间和甲状旁腺误切除比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床资料单因素分析(n)

续表1 两组临床资料单因素分析(n)

2.2 多因素logistic回归分析结果

以发生低钙血症情况为因变量，以低钙血症组和血钙正常组单因素分析中有统计学意义的6个项目(病理诊断、病变范围、清扫中央组淋巴结、甲状腺后被膜破坏、手术时间和甲状旁腺误切除)为自变量，进行多元logistic回归分析，结果表明：恶性肿瘤、双侧病变、清扫中央组淋巴结、甲状腺后被膜破坏、手术时间超过100 min及甲状旁腺误切除是甲状腺术后发生低钙血症的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 多因素logistic回归分析结果

2.3 预测甲状腺术后发生低钙血症的列线图风险模型的建立

本研究基于恶性肿瘤、双侧病变、清扫中央组淋巴结、甲状腺后被膜破坏、手术时间及甲状旁腺误切除这6项甲状腺术后发生低钙血症的独立危险因素，建立预测甲状腺术后发生低钙血症的列线图模型，见图1。并对该模型进行验证，见图2，预测值同实测值基本一致，说明本研究的列线图预测模型具有较好的预测能力，同时本研究使用Bootstrap 内部验证法对该列线图模型进行验证，C-index指数高达0.819(95%CI：0.787～0.851)，见图3。

图1 预测甲状腺术后发生低钙血症的列线图风险模型的建立

图2 列线图模型预测甲状腺术后发生低钙血症风险的验证

图3 列线图模型预测甲状腺术后发生低钙血症的ROC曲线

3 讨 论

临床上患有甲状腺结节、甲状腺癌等疾病的患者多行甲状腺切除手术治疗，由于甲状腺位于颈前部甲状软骨下方，贴于喉和气管的侧面，向外侧与颈血管鞘紧密相连，术中人员操作极易对邻近的神经和血管造成损伤，引发一系列术后并发症[10]。低钙血症是甲状腺术后常见的并发症，可导致患者手足麻木，进一步加重可表现为手足搐弱，甚至发生气管痉挛而使患者窒息死亡，对患者的精神、健康和经济造成重大的损害[11]。国内外均报道甲状腺术后发生低钙血症的发生率较高[12-13]。据报道，甲状腺术后发生低钙血症的危险因素较多[14]，本研究根据既往研究报道的甲状腺术后发生低钙血症的危险因素，通过调取患者的临床资料，较为全面筛选出甲状腺术后发生低钙血症的独立危险因素。结果显示：恶性肿瘤、双侧病变、清扫中央组淋巴结、甲状腺后被膜破坏、手术时间超过100 min及甲状旁腺误切除是甲状腺术后发生低钙血症的独立危险因素。

本研究中甲状腺术后低钙血症的发生率高达16.69%(491/2 942)，说明行甲状腺术的患者是发生低钙血症的高危人群。甲状腺恶性肿瘤患者由于疾病因素，需要切除更多的甲状腺，术中创伤程度较大，大范围的损伤容易对甲状旁腺造成挤压和刺激，导致患者钙代谢紊乱而产生低血钙[15]。本研究恶性肿瘤患者术后低钙血症的发生率为27.65%(219/792)，显著高于良性疾病的12.65%(272/2 150)，说明甲状腺恶性肿瘤患者术后更易发生低钙血症。研究中还发现，双侧病变是甲状腺术后发生低钙血症的独立危险因素，甲状腺双侧病变的患者术中需要切除的范围更广，对甲状旁腺损害而导致甲状旁腺功能减退的概率更大，而单侧病变患者在术中受创损伤时对侧甲状旁腺可以代偿功能，受影响相对较小[16]。同时，术中清扫中央组淋巴结可能会影响处于中央甲状旁腺的血液供应，腺体供血不足时会导致甲状旁腺素分泌异常，从而引发低钙血症[17]。本研究手术时间也与低钙血症的发生率高度相关，手术时间超过100 min的患者术后低钙血症的发生明显较高。手术时间与手术难度相关，时间越长说明难度越大，更易损伤甲状旁腺，且术中体液流失较多、禁食时间较长会导致患者应激反应较大，也会影响钙的正常代谢而引发低血钙。甲状腺后被膜破坏和甲状旁腺误切除均是甲状腺术后发生低钙血症的独立危险因素。甲状旁腺素是血钙调节的重要激素且无人工合成激素可代替补偿，由于甲状旁腺位于甲状腺腺体内且位置易变化，术中不易辨识，避免误切受创较难，故当甲状腺后被膜破坏和甲状旁腺误切除时，会导致患者甲状旁腺素分泌减少，引起血钙浓度降低[18-19]。

列线图是一种在多因素回归分析基础上同时将多个预测指标整合后再使用带有刻度的线段绘制在同一平面上的图形[20]。本研究筛选出的6项独立危险因素(恶性肿瘤、双侧病变、清扫中央组淋巴结、甲状腺后被膜破坏、手术时间及甲状旁腺误切除)进行整合建立了可视化的列线图模型，在预测操作系统显示了良好的准确性，医护人员可以根据每项危险因素的评分求和来预测甲状腺术后发生低钙血症的发生率。除去恶性肿瘤等不可控因素，医护人员应对可控因素加强管理，术中人员应高度重视对患者甲状旁腺的保护，熟知甲状腺的位置，在保证手术质量的前提下尽力缩短手术时间，积极做好甲状腺术后发生低钙血症的预防工作。

综上所述，恶性肿瘤、双侧病变、清扫中央组淋巴结、甲状腺后被膜破坏、手术时间超过100 min及甲状旁腺误切除是甲状腺术后发生低钙血症的独立危险因素，相关列线图预测模型的建立对医护人员制订相关防治措施具有指导意义，为进一步优化手术提供方向，从而有效降低甲状腺术后低钙血症的发生率，临床应用价值较高，值得进一步推广使用。