胎儿炎症反应综合征与新生儿脑病

王思睿，金宏娟

厦门市儿童医院(复旦大学附属儿科医院厦门分院)，福建厦门 361000

胎儿炎症反应综合征（fetal inflammatory response syndrome，FIRS）是胎儿固有免疫系统被激活的一种亚临床状态，是全身炎症反应综合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS）在胎儿期的特殊表现。胎儿炎症反应综合征是由Romero研究小组在1998年编纂的。在过去的20多年中，相关学者对FIRS进行了大量针对早产儿的研究[1-4]。研究发现胎儿脐血IL-6水平是新生儿发生严重并发症的独立危险因素，并首次定义FIRS，以脐血IL-6＞11 pg/mL作为FIRS参考标准。目前大多数医院临床实验室很少进行IL-6水平的检测。HoferN等[5]研究证明，早产儿中FIRS是新生儿不良结局的独立预测因子。该研究还认识到，在FIRS新生儿中脐带炎是IL-6水平升高的组织学标志。PacoraP等[4]提出脐带炎和绒毛膜羊膜炎是FIRS的组织病理学诊断指标。因此，目前FIRS比较公认的诊断标准是胎儿脐血IL-6≥11 pg/mL或者组织病理学诊断为脐带炎或绒毛膜羊膜炎。宫内感染及胎儿宫内慢性缺氧是导致FIRS的两个重要原因。一项针对2 390名极早产儿（胎龄＜27周）的研究表明，与未接触绒毛膜羊膜炎的胎儿相比，暴露于组织学和临床绒毛膜羊膜炎中的胎儿，出生后在18～22个月校正年龄时认知障碍的风险增加[6]。这些数据表明，在宫内感染过程中炎性细胞因子（即FIRS）的释放可能在早发性脑损伤的发展中起着至关重要的作用。

1 FIRS机制

FIRS通常是由感染引起的，例如微生物入侵羊膜腔或胎盘（绒毛膜羊膜炎和羊膜炎），可进一步进入胎膜并诱发胎儿炎症。FIRS的机制包括激活炎症和免疫功能失调。Toll样受体（TLR）是模式识别受体家族，TLR首先通过识别在感染和受损细胞上表达的病原体相关分子模式（PAMP）进而识别受损或死亡细胞中的微生物或与损伤相关分子模式，并通过固有免疫系统防御而引发炎症[7]。特别是在临床绒毛膜羊膜炎的情况下，TLR-2和TLR-4在羊膜细胞和蜕膜细胞中均高表达，这提供了固有免疫系统参与羊膜内感染的证据[8]。在TLR途径被激活后，通常会引发强烈而复杂的局部炎症反应，包括核因子κB（NF-κB）的激活，然后促炎性细胞因子迅速增加进入胎儿循环，包括白细胞介素1（IL-1），白细胞介素6（IL-6），白细胞介素8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及细胞反应（例如中性粒细胞增加），单核细胞/巨噬细胞和CD4+T细胞[9]。在FIRS的病理过程中，水平升高的IL-1和IL-6（高于11 pg/mL）是局部和全身炎症的最高度表达的细胞因子。IL-1升高会引发FIRS，并诱导不同胎儿器官（包括胎儿脑、心脏、肺、皮肤、造血系统、肾脏、肾上腺和胸腺）的局部炎症激活，进而导致重要脏器的损伤。除了促炎性细胞因子的释放，T细胞的调节也被证明是FIRS的重要特征，调节性T细胞（Treg）向着炎性表型的转变。Luciano AA等[10]已研究证实，产前暴露于炎症和绒毛膜羊膜炎后，早产儿T细胞的调节会发生改变，这可能造成不良的妊娠结局。

2 新生儿脑病

新生儿脑病（NE）是指出生于妊娠35周或35周以上的新生儿早期出现神经功能受损的临床定义综合征，通常表现为神志不清或痉挛，常伴随着呼吸困难、反射抑制等。新生儿脑病病死率高达40%，而与脑病相关的长期并发症包括脑瘫、认知障碍、癫痫、失明、耳聋和言语/语言障碍[11]。1976年Sarnat分期系统进行了修改，用于评估新生儿脑病的严重程度。中度/重度脑病的新生儿适合进行亚低温治疗。据估计，每1 000例活产儿中新生儿脑病的发生例数为2～6人[12]。发生新生儿脑病原因包括缺氧缺血性脑病(HIE)、遗传/发育障碍、代谢障碍、宫内生长受限、胎盘功能异常和胎儿炎症反应综合征(FIRS)[2,12]。

长期以来，人们认为大多数新生儿发育不良或脑病是继发于出生时的窒息或缺氧缺血性脑病(HIE)，术语“HIE”与新生儿脑病可互换使用，这种做法在目前仍经常发生。实际上，HIE只是导致NE的众多原因之一。最近研究表明，HIE可能仅占NE病因的6%～15%[13]。对于不同的病因，疾病的预防和治疗可能不同。尽管有证据表明亚低温可能是HIE的有效干预措施，但这种疗法可能对其他原因的脑病无效。每当做出HIE诊断时，应该有前哨事件的存在。前哨事件包括子宫破裂、胎盘早剥、脐带脱垂、产妇心脏骤停和严重出血。当未发现前哨事件时，继发于HIE的新生儿异常临床神经系统表现的可能性将大大降低。

3 FIRS与新生儿脑病的发生机制

暴露于绒毛膜羊膜炎后，在纠正胎龄至40周时完善头颅MRI可观察到早产儿脑弥漫性白质损伤[14]。患有绒毛膜羊膜炎的FIRS足月妊娠婴儿的脑损伤的特征是分水岭的白质及深灰质损伤[15]。

3.1 促炎性细胞因子

长期以来，人们已经认识到胎儿在子宫内暴露于炎症与不良的神经系统预后有关，会增加儿童和成年后神经系统发育受损的风险，特别是脑瘫。炎症暴露是早产的主要原因，在妊娠25～36周出生的早产儿中，有11%～40%的孕母患有组织学绒毛膜羊膜炎，在21～24周时的发病率甚至更高（高达94%）[16]。足月妊娠的婴儿中有7%的孕母发生组织学脐带炎，该人群中有24%发现绒毛膜羊膜炎[17]。此外，暴露在子宫内的炎症会影响早产儿脑发育和促进脑损伤的发展，尤其是在髓鞘化及大脑皮质发育的关键阶段。炎症的严重程度与脑损伤的严重程度相关，坏死性脐带炎和严重的绒毛膜血管病变与严重损伤发生率相关[18]。宫内暴露于炎症会诱发FIRS，在母体血清、羊水、胎儿血浆，以及包括大脑在内的多个胎儿器官中都可见促炎性细胞因子的升高（如IL-1、IL-6、TNF-α）[19]。存活新生儿的疾病发病率增加，包括坏死性小肠结肠炎、神经发育障碍等[1]。在生后发生脑瘫的极低出生体重儿中，研究发现这些新生儿生后的促炎性细胞因子水平升高[20]。在活跃的髓鞘形成过程中，在胎儿大脑发育的关键时刻，促炎细胞因子通过诱导细胞凋亡、破坏细胞的分化、损伤神经元和少突胶质细胞从而直接损伤大脑发育。

3.2 血脑屏障

血-脑屏障的功能是阻止有害物质从血液进入中枢神经系统，其主要由脑血管、血管内皮细胞紧密连接组成，使大分子如蛋白质和小脂质不溶分子几乎不能进入大脑。随着妊娠和新生儿期的发展，发育中的大脑血脑屏障的结构、分子和生理机制不断发展，以控制分子向大脑的交换。血脑屏障的完整性在炎症的过程中受到损伤，并增加了对周围产生的炎症细胞和其他细胞毒性蛋白的通透性，通透性增加允许白细胞被动移动穿过屏障，这些细胞能够在炎性损伤后迅速上调细胞因子的表达[21]，释放炎症因子加重脑损伤。

3.3 小胶质细胞激活

FIRS中的促炎细胞因子可以通过改变小胶质细胞活化从而影响大脑发育，在新生儿脑损伤中起关键作用。小胶质细胞在正常的大脑发育过程中起着促进细胞凋亡、血管生成、轴突发育和髓鞘形成的作用。在LPS诱发的绒毛膜羊膜炎的几种动物模型中，在胎儿脑中发现了明显的小胶质细胞活化，髓鞘碱性蛋白免疫反应性发生改变，少突胶质细胞丢失，从而导致脑白质病[22]。另外，在患有脑白质软化的婴儿的脑室周围损伤中检测到小胶质细胞活化增加。在激活过程中，小胶质细胞释放出炎症和细胞毒性介质，进一步加剧了胎儿脑损伤。孕晚期由于脑白质中不成熟的少突胶质和小胶质对多种病理性损伤刺激较为敏感，宫内感染所释放的大量细胞因子，可造成这些细胞损伤并导致胎儿认知和行为异常[23]。

3.4 少突胶质细胞凋亡

在感染实验模型中发现，暴露于围产期感染和炎性细胞因子会导致前少突胶质细胞的凋亡。由于这些前少突胶质细胞发生成熟停滞，未能发育成成熟的产生髓鞘的少突胶质细胞，无法进行轴突髓鞘化。孕中后期宫内感染损伤脑白质少突胶质细胞前体细胞，导致认知和行为障碍。早产宫内感染时由于炎症细胞因子对少突胶质细胞具有直接毒害作用，抑制前少突胶质细胞分化，诱导少突胶质细胞发生凋亡，引起髓鞘分解，从而导致早产儿脑室周围白质软化[24]。

3.5 谷氨酸过度活化

哺乳动物脑中的神经递质N-乙酰天冬氨酰谷氨酸通过谷氨酸羧肽酶II（GCPII）转化为N-乙酰天门冬氨酸和谷氨酸，这个过程主要在中枢神经系统的星形胶质细胞膜上发生。在正常情况下，谷氨酸可通过N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDARs)诱导钙内流，从而促进神经元发育。然而，在病理情况下，过量的细胞外谷氨酸导致NMDARs过度活化，从而导致神经元损伤并引发少突胶质细胞损伤，进而可导致多种神经系统疾病，包括PVL和脑瘫。尽管炎症对白质的影响已经被广泛研究，但人们在炎症对灰质的影响方面仍知之甚少[25]。由持续性炎症引起的灰质损伤可能解释了一些与脑室内出血或脑室周围白质软化无关的神经发育障碍。研究发现，谷氨酸可能在这种损伤机制中起关键作用。

4 总结

新生儿重症监护病房中经常发生新生儿脑病。FIRS已被越来越多地认为是导致新生儿脑病的主要原因。FIRS的诊断是在暴露于宫内感染（根据组织病理学结果证明），多器官功能障碍且已排除其他病因的脑病婴儿中进行的。临床医生应该进行全面评估，以明确新生儿脑病的原因。正确识别新生儿脑病的病因可能有助于指导适当的治疗及评估预后。目前仍需进一步的临床及实验研究来探明有关FIRS致新生儿脑损伤的病理生理机制。