肿瘤诊断64Cu标记药物临床研究进展

赵海龙，李洪玉

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

随着临床医学以及医疗设备的不断发展和进步，对疾病进行早期诊断与靶向治疗已日益成为人们关注的焦点。放射性药物是核医学应用于精准医疗以解决这些焦点问题必不可少的手段之一[1]。正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography, PET)利用发射正电子的核素标记药物进行显像，可在分子水平反映病灶组织的代谢和功能状态，具有良好的灵敏度、分辨率和安全性，广泛应用于肿瘤、心脑血管等疾病的诊断[1-2]。

因64Cu具有良好的核物理性质、优良的化学配位能力以及可通过回旋加速器获得高比活度产品的特点，使其在PET显像的应用方面独具优势，近年来，已逐渐成为研究热点之一[3-6]。目前有30多项关于64Cu标记药物的临床研究正在开展，主要集中在神经内分泌肿瘤、乏氧、前列腺癌等疾病的诊断方面，表现出良好显像效果以及安全性。其中RadioMedix Inc公司主导进行的64Cu-DOTATATE已完成Ⅲ期临床试验，有望成为第一个获批上市的64Cu标记药物。本文针对近十年来64Cu标记药物所开展的临床研究进行总结，希望能为今后64Cu标记药物的研发提供参考及思路。

1 64Cu的性质

64Cu核素具有独特的衰变性质(β+、β-、电子俘获)，使其不仅能用于PET显像，还可能用于治疗。此外，其同位素67Cu(T1/2= 62.0 h，β-衰变)是性质优良的治疗用核素[7-8]，可将64Cu/67Cu二者配对形成诊疗一体化核素对。

1.1 64Cu的衰变特性

64Cu为新型医用正电子核素，半衰期为12.7 h，通过俘获(43.6%)、β-(0.579 MeV，39%)和β+(0.653 MeV，17.4%)方式衰变[4]。68Ga(T1/2= 68 min)，89Zr(T1/2= 78.41 h)和64Cu(T1/2= 12.7 h)是目前在PET显像药物方面研究及应用较多的放射性金属核素[6, 9]。68Ga的半衰期较短，一般适用于体内生物半衰期较短的小分子、多肽等前体的标记；89Zr的半衰期较长，适用于体内生物半衰期较长的抗体、蛋白质等生物分子的标记；而64Cu的半衰期较为适宜，应用面广，可用于标记小分子、多肽、抗体、蛋白质和纳米颗粒等。64Cu等正电子核素的衰变特性见表1。

64Cu发射低能正电子，端点能量为0.653 MeV，与18F的最大正电子能量(0.634 MeV)相近；由于PET扫描图像的分辨率取决于核素的正电子能量以及由此导致的组织穿透范围(直到电子湮灭)，因此64Cu所得PET图像的分辨率几乎可与18F的图像相媲美[5-6]。64Cu的另一个优势在于其具有适宜的半衰期，有效显像时间远高于68Ga，另外较长的半衰期也便于64Cu核素及其标记药物运输至距离较远的医疗单位，更适合于中心核药房的药物批量化制备及发运。

1.2 64Cu的制备

64Cu核素主要通过两种方式获得：1) 利用反应堆主要经63Cu(n，γ)64Cu或64Zn(n，p)64Cu反应得到；2) 利用加速器，主要以镍为靶材经64Ni(p，n)64Cu或64Ni(d，2n)64Cu反应得到；或以锌为靶材经64Zn(d，2p)64Cu，66Zn(d，α)64Cu或68Zn(p，αn)64Cu反应得到[10]。使用核反应堆制备64Cu，得到的核素比活度低、载体量大，不适用于抗体、多肽等生物分子的标记。天然丰度的锌靶材价廉易得，以此为靶材料，以氘核为入射粒子，用加速器来制备64Cu的方法也颇具吸引力，但使用锌靶材，易导致其他核素杂质(61Cu、66, 67Ga、65, 69mZn)的产生[10-11]。相比较而言，以64Ni为靶材，通过64Ni(p，n)64Cu反应制备64Cu更具优势。尽管64Ni靶材相对昂贵，但可通过AG1-X8阴离子交换柱对其进行回收，回收率可达90%以上，高效的回收方法可提高64Ni的利用率并显著降低64Cu的生产成本。目前，国内多家医院配备有固体靶系统的医用回旋加速器，具有生产64Cu的能力。通过小型医用回旋加速器利用64Ni(p，n)64Cu反应可获得无载体的64Cu，利于其在医院内的应用及推广[3,10]。

表1 常用PET/CT显像核素的衰变特性

1.3 64Cu的配体

64Cu具有良好的配位能力，可以与多种配体结合并通过这些配体连接到所需的靶向分子上[12]。64Cu常见配体结构示于图1。配体与64Cu的快速络合对64Cu配合物的制备至关重要，而64Cu配合物的稳定性是影响64Cu标记药物药效、靶向性的重要因素。64Cu配合物在体内的稳定性不仅取决于热力学稳定性，更依赖于动力学惰性[13]。为获得64Cu标记药物在体内的良好药效，满足64Cu核素标记不同类型分子的要求，研究人员已筛选出一系列配体，包括缩氨基硫脲类，例如：(1Z，1′Z)-N′，N″″-((2E，3E)-丁烷-2,3-二亚甲基)双(N-甲基氨基甲酰肼基硫酸)((1Z,1′Z)-N′,N′′′′-((2E,3E)-butane-2,3-diylidene) bis (N-methylcarbamohydrazonothioic acid)，ATSM)；多氮杂环类配体，例如：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)、1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4，8，8，11-四乙酸(1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane-1, 4, 8, 11-tetraacetic acid，TETA)、1,4,7-三氮壬烷-1,4,7-三乙酸(1，4, 7-triazacyclononane-N,N′,N′,riazacyclo，NOTA)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三唑烷-1-基)戊二酸(2-(4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl)pentanedioic acid，NODAGA)；横桥类配体，例如：2,2′-(1,4,7,10-四氮杂双环[5.5.2]十四烷-4,10-二基)二乙酸(2,2′-(1,4,7,10-tetraazabicyclo [5.5.2]tetradecane-4,10-diyl)diacetic acid，CB-DO2A)、2,2′-(1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二基)二乙酸(2,2′-(1,4,8,11-tetraazabicyclo[6.6.2]hexadecane-4,11-diyl)diacetic acid，CB-TE2A)；以及笼式结构配体，例如3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]二十烷-1,8-二胺(3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6] icosane-1,8-diamine，DIAMSAR)、5-((8-甲基-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6] icosan-1-yl)氨基)-5-氧戊酸(5-((8-methyl-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosan-1-yl)amino)-5-oxopentanoic acid，MeCoSar)，Cu2+配合物的部分稳定常数及动力学惰性数据见表2[13]。

图1 用于64Cu标记的常见配体结构

表2 Cu2+配合物的稳定常数及动力学惰性数据

2) 动力学惰性通常是测定配合物在酸溶液中降解的时间，酸的浓度越高、温度越高、时间越长表明配合物的动力学惰性越好。

2 64Cu标记药物在肿瘤诊断中的应用

2.1 在神经内分泌肿瘤中的应用

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，在神经内分泌肿瘤(胃肠胰神经内分泌肿瘤、垂体瘤和嗜铬细胞瘤等)和一些神经系统肿瘤(神经母细胞瘤和脑膜瘤等)的细胞上常有生长抑素受体(SSTR)的过度表达。生长抑素(SST)类似物能够特异性地靶向SSTR过度表达的肿瘤[14-15]细胞，这一特性可被用于诊断和治疗。近年来，FDA先后批准三种基于SST八肽类似物的药物(68Ga-DOTATATE、177Lu-DOTATATE及68Ga-DOTATOC)用于神经内分泌肿瘤的诊断和治疗，64Cu标记SST类似物药物在NEN中的应用也成为热点之一。64Cu标记药物分子结构示于图2。

(1)64Cu-DOTATATE

2012年Pfeifer等[16]首次报道了64Cu-DOTATATE在人体中的研究结果。以111In-DTPA-octreotide的SPECT/CT为对照，在14例患者中进行了比对研究。结果显示64Cu-DOTATATE的PET/CT图像分辨率更高，病灶检出率更高，能够对患者进行更准确的分期。与111In-DTPA-octreotide标准给药剂量(207 MBq)所产生的辐射剂量12 mSv相比，给予64Cu-DOTATATE(200 MBq)的辐射剂量为6.3 mSv，患者所受到的辐射剂量更低，安全性更高。

2015年Pfeifer等[17]在112例患者中进一步对64Cu-DOTATATE与111In-DTPA-octreotide进行了比较，结果再次证实64Cu-DOTATATE具有更高的灵敏度和准确性(64Cu-DOTATATE与111In-DTPA-octreotide的灵敏度分别为97%和87%；准确性分别为97%和88%)。64Cu-DOTATATE检测到的病灶数是111In-DTPA-octreotide的两倍。此外，在40例患者中，通过64Cu-DOTATATE检测出了111In-DTPA-octreotide未检测到的病灶。这主要是由于PET显像的灵敏度及空间分辨率优于SPECT显像。

2017年Johnbeck等[18]报道了在59例NEN患者使用64Cu-DOTATATE与68Ga-DOTATOC进行PET/CT显像头对头的研究。结果显示64Cu-DOTATATE与68Ga-DOTATOC的敏感性相似，但64Cu-DOTATATE具有更高的病灶检出率。此外，与68Ga相比，64Cu-DOTATATE在临床使用过程中具有更长的扫描时间窗口，不少于3 h，这非常有利于临床应用。

Carlsen等[19]对128例NEN患者进行64Cu-DOTATATE的PET/CT显像，并随后开展随访。结果显示64Cu-DOTATATE能够较为准确的预测患者的无进展生存期。

(2)64Cu-SARTATE

2014年Paterson等[20]报道了一种新型笼式结构双功能配体(MeCoSar，见图1)，该配体可将64Cu包裹在“笼”中，形成非常稳定的配合物。64Cu能够在温和条件下与SARTATE反应获得64Cu-SARTATE。动物实验结果显示：2 h时，64Cu-DOTATATE与64Cu-SARTATE在生长抑素受体亚型2(SSTR2)阳性肿瘤中均显示出较高摄取；24 h时，64Cu-DOTATATE在肿瘤中的摄取显著降低，而64Cu-SARTATE的肿瘤摄取始终保持在较高水平，且在肝脏、肺等非靶器官中的摄取大幅降低，表现出更为优良的靶与非靶比值。

2019年Hicks等[21]报道了以68Ga-DOT-ATATE为对照，64Cu-SARTATE在人体中的安全性以及对NEN诊断能力的研究。结果显示患者对64Cu-SARTATE的耐受性良好，10例患者中仅3例患者发生了与输液有关而与药物不直接相关的轻度不良事件。病灶部位显示出对64Cu-SARTATE的高摄取。给药4 h后64Cu-SARTATE的显像效果优于68Ga-DOTATATE给药1 h后的图像或与其相当。尤其对肝脏中转移灶的显像，64Cu-SARTATE比68Ga-DOTATATE更具优势，随着药物在体内的不断清除，64Cu-SARTATE在肝脏中病灶与正常组织的摄取比值不断增加，24 h时，病灶部位与肝脏正常组织的摄取比值达到峰值，可使肝转移灶清晰显影，获得的图像优于68Ga-DOTATATE给药后1 h的图像，而68Ga-DOTATATE受限于68Ga的短半衰期，不能进行24 h的显像。

图2 可用于64Cu标记的药物分子结构

64Cu-SARTATE表现出良好的安全性及出色的显像特性，且与68Ga-DOTATATE相比更具优势。而且给药24 h后，仍保持较高的肿瘤摄取值以及靶与非靶比(1 h，68Ga-DOTATATE，摄取值SUV为23.61，肿瘤/肝脏比值为3.92；64Cu-SARTATE，1 h时，摄取值SUV为33.32，肿瘤/肝脏比值为5.45，24 h时，摄取值SUV为33.3，肿瘤/肝脏比值为16.69)，使其还可应用于放射性治疗药物(例如67Cu-SARTATE)前瞻性剂量测定。

目前Clarity制药公司进行的64Cu/67Cu-SARTATE用于神经母细胞瘤及脑膜瘤诊断和治疗的研究处于Ⅰ/Ⅱ期临床[22]，并都已被美国FDA授予“孤儿药”资格[23-24]。

2.2 在肿瘤乏氧显像中的应用

由于肿瘤细胞在乏氧环境下对放射性的耐受性增强，确定实体瘤的乏氧程度对于监测肿瘤对放疗的响应具有重要意义。此外，肿瘤乏氧也与化疗耐药性和肿瘤侵袭性增加有关，肿瘤乏氧程度高时，表现为较高的复发和转移率[25]。PET显像技术与在有氧或无氧条件下发生化学变化的放射性标记分子相结合，已开发出许多有前景的分子探针[3,26]。其中铜同位素(60Cu、62Cu、64Cu)标记的二硫代缩氨基脲(ATSM)在一些小规模临床研究中已被证明可预测放疗的效果[27]。64Cu-ATSM与其同位素标记的乏氧示踪剂(60Cu-ATSM及62Cu-ATSM)相比，优势之一是提供了高的肿瘤/背景信号，利于对病灶的勾画。

2014年Grassi等[28]评估了64Cu-ATSM对Ⅲ-Ⅳ期头颈部癌患者预后的显像效果，结果显示，在给药后早期(1 h)和晚期(16 h)，64Cu-ATSM均有较高肿瘤摄取，在预测放化疗反应方面表现出良好的敏感性，但特异性较低。此外64Cu-ATSM在肿瘤体积勾画方面与18F-FDG的结果相似。Lopci等[29]为进一步评估64Cu-ATSM对实体瘤患者预后的价值，对18例患者在治疗前进行PET/CT显像，结果显示患者在肿瘤病变部位对64Cu-ATSM表现出中度到高度的摄取，通过其他检测方式确定疾病分期以及后期随访进一步证实64Cu-ATSM能够很好的预测肿瘤进展情况。

研究证实64Cu-ATSM可以用于预测患者放化疗的预后，64Cu-ATSM对直肠癌和宫颈癌的研究处于Ⅱ期临床阶段[30-31]。尽管64Cu标记药物在肿瘤乏氧显像中的研究起步较早，但进展一直较为缓慢，这可能是由于该类药物主要对晚期肿瘤显像效果较好，但对肿瘤早期发现的作用有限；此外在肿瘤显像方面，该类药物与18F-FDG显像相比优势并不突出。

2.3 在前列腺癌中的应用

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种细胞膜中的糖蛋白，在正常组织中表达受到限制，而在前列腺癌(PCa)细胞中过表达[32-33]，由于这种表达的特异性，PSMA受到越来越多的关注，包括PSMA-617在内的多个药物分子(例如PSMA-11、PSMA-1007等)被研究用于靶向PSMA的PCa诊断与治疗。通过68Ga-PSMA-617能够有效的检测病变，目前广泛用于PCa的诊断。但由于68Ga的能量较高(0.822 MeV)，其图像分辨率相对较差，68Ga-PSMA-617在检测小病灶和直径<6 mm的淋巴结转移灶方面准确性有限[34]，相比而言，64Cu核素及标记药物在PCa诊疗方面也具有应用潜质。

(1)64Cu-PSMA-617

2016年Grubmuller等[35]首次报道了64Cu-PSMA-617在PCa患者中的PET/CT显像结果。结果显示前列腺原发疾病或复发性疾病病灶中显示出对64Cu-PSMA-617的浓集，给药后1 h就可检测出PCa可疑病变，并且具有良好的对比度，即使在前列腺特异性抗原(PSA)水平较低的患者中也具有很高的检出率。29例患者在注射64Cu-PSMA-617后均无不良反应报道，剂量学评估结果显示，唾液腺、肾脏和肝脏的放射性摄取值最高，人体全身有效剂量为0.014 mGy/MBq，低于使用18F-FDG的有效剂量。

2017年Cantiello等[36]评估了64Cu-PSMA-617在中高危PCa患者中原发淋巴结(LN)分期诊断的准确性。结果显示64Cu-PSMA-617能够很好的检测出原位前列腺肿瘤，在不同时间点64Cu-PSMA-617对原位前列腺肿瘤均呈现阳性结果。给药4 h后64Cu-PSMA-617能够准确检测淋巴结转移病灶，特异性和阳性预测值均为100%，分期敏感性和阴性预测值分别为87.5%和93.7%。表明在中高危PCa患者中，64Cu-PSMA-617对前列腺癌根治术前原发淋巴结分期的诊断具有很高的准确性。

(2)64CuCl2

针对在肿瘤中过表达的铜转运体(Ctr1)，64CuCl2在前列腺癌等疾病的诊断方面表现出潜在的应用价值。

2017年Avila-Rodriguez等[37]首次报道了64CuCl2在正常志愿者体内的生物分布及剂量学研究。结果显示64CuCl2在肝脏中摄取最高，其次是大肠下端和上端以及胰腺，且几乎不经尿液排泄，提示其可用于骨盆部位病灶的检查。在男性健康志愿者及女性健康志愿者中的平均吸收剂量分别为(310±67) μGy/MBq和(421±56) μGy/MBq，全身平均有效剂量分别为(51.2±3.0) μSv/MBq和(61.8±5.2) μSv/MBq，高于使用18F-FDG受到的辐射剂量。

2018年Piccardo等[38]报道了64CuCl2PET/CT显像在PCa复发患者中的研究结果。该研究以18F-胆碱PET/CT和多参数MRI检查为对照，评估64CuCl2在人体内的分布、药代动力学、辐射剂量以及在生化复发患者中检测PCa复发的能力。结果显示，与18F-胆碱(56%)和多参数MRI检查(74%)的检测率相比，64CuCl2的检测率更高，达82%，尤其当患者体内PSA值小于1 ng/mL时，64CuCl2的检测率明显高于18F-胆碱的检测率。同时，不同于18F-胆碱，64CuCl2不经尿道排泄或在膀胱中富集，因此64CuCl2可以进行彻底的骨盆部位的检查。剂量学评估显示，给予200 MBq的64CuCl2，患者受到的辐射剂量为5.7 mSv，显著低于Avila-Rodriguez等[37]报道的正常志愿者体内的辐射剂量((56.5±6.0) μSv/MBq)，这可能是由于患者体内64CuCl2的分布有所变化，也可能是由于分析技术和剂量学计算方式有所不同。综上所述，与18F-胆碱相比，64CuCl2更适合于进行骨盆和前列腺癌检查。

Righi等[39]进一步研究了64CuCl2的药代动力学、给药后肿瘤/背景比(TBR)随时间变化以及PCa患者病灶部位中64CuCl2的吸收剂量，并对64CuCl2用于肿瘤治疗的可行性进行了探讨。结果显示64CuCl2在淋巴结转移病灶中的平均有效半衰期为(10.2±1.7) h，与骨转移瘤中的有效半衰期((9.0±0.4) h)相似，显著高于PCa局部复发病灶中的有效半衰期((8.8±1.1) h)(P淋巴结∶骨=0.4；P淋巴结∶局部复发=0.003；P骨∶局部复发=0.9)。给药后1 h，TBR达到峰值，局部复发、淋巴结转移和骨转移瘤的TBRmax值分别为5.0、7.0和6.2。对PCa患者病灶部位的摄取剂量(未考虑俄歇电子)研究显示，每次给药后PCa复发/转移病灶部位吸收的剂量较低，平均吸收剂量为(60±47.4) μGy/MBq，几乎无法达到治疗效果，还需要进一步的临床试验来评估64CuCl2用于肿瘤治疗的可行性。

2.4 在其他肿瘤中的应用

(1)64Cu-DOTA-AE105

研究表明，丝氨酸蛋白酶尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)及其受体(uPAR)在癌症侵袭和转移中具有重要作用。在各种类型的癌症中，肿瘤中uPAR的过表达与肿瘤的不良预后密切相关[40-41]。因此开发了靶向uPAR的高度特异性肽拮抗剂AE105。

2015年Persson等[42]报道了一项64Cu-DOTA-AE105对乳腺癌(3例)，前列腺癌(4例)和膀胱癌(3例)患者进行PET/CT显像的临床试验。研究结果显示10例患者单次静脉注射64Cu-DOTA-AE105后，未发现任何不良反应或临床上可检测到的副作用。通过对患者血液和尿液的检查，发现64Cu-DOTA-AE105在体内表现出良好的稳定性，主要经肾脏排泄，能够快速从血浆和其他非靶器官中清除。在原发性肿瘤病变和淋巴结转移灶中具有高摄取值，也具有较高靶与非靶比值。对切除的乳腺癌及前列腺癌肿瘤组织中uPAR检测显示，肿瘤病灶的高摄取与uPAR的高表达相一致。剂量学研究表明，人体受到的辐射剂量为0.027 6 mSv/MBq，略高于18F-FDG。本次研究为在癌症患者中使用64Cu-DOTA-AE105进行PET/CT显像提供了有利的证据。目前64Cu-DOTA-AE105在乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌的研究处于Ⅰ期临床阶段[43]。

(2)64Cu标记的单抗药物

单克隆抗体(monoclonal antibody, McAb)是从一株单一细胞系产生的抗体，针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性，这是抗体药物发挥靶向作用的重要基础。放射免疫药物是将放射性核素标记到肿瘤特异性单抗上，并将标记好的放射性单抗经各种途径引入患者体内，单抗与相应的肿瘤靶点抗原特异性结合，利用这种特异性结合将放射性核素靶向到肿瘤部位，达到治疗或显像的作用。相对于111In、124I和89Zr，64Cu核素半衰期较短，在辐射安全性和患者辐射剂量方面，64Cu核素较111In、124I和89Zr具有潜在优势[44]。

2013年Tamura等[44]报道了64Cu-DOTA-trastuzumab在人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者中的研究结果。结果显示，患者受到的辐射剂量约为4.5 mSv(0.036 mSv/MBq)，在人体所受辐射剂量的安全范围内。后期的随访研究进一步证实了64Cu-DOTA-trastuzumab在药理学上的安全性。给药后患者心脏和血管中具有高的摄取值，提示64Cu-DOTA-trastuzumab在体内具有良好的稳定性。在HER2阳性原发性乳腺癌中，也观察到药物的摄取。随着药物在体内正常器官的不断清除及在病灶部位的不断富集，给药48 h后能获得质量好的PET图像，表明64Cu-DOTA-trastuzumab适宜的显像时间在给药后48 h。研究也发现64Cu-DOTA-trastuzumab能够被脑转移灶中摄取，这可能是由于患者的血脑屏障受到破坏，使得该分子可通过血脑屏障，但也提示64Cu-DOTA-trastuzumab具有对脑转移灶进行诊断的潜力。

2014年Mortimer等[45]研究了64Cu-DOTA-trastuzumab在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的肿瘤摄取情况。研究发现，在注射64Cu-DOTA-trastuzumab前，患者若未服用过Trastuzumab，先给予45 mg的Trastuzumab，并不会使肿瘤部位的靶标饱和，影响肿瘤对64Cu-DOTA-trastuzumab的吸收，但却可使患者肝脏中的摄取值降低约75%。剂量学研究显示患者使用64Cu-DOTA-trastuzumab受到的辐射剂量低于或相当于使用18F-FDG所受到的辐射剂量。

2018年Mortimer等[46]基于免疫组织化学(IHC)的标准，进一步研究了转移性乳腺癌患者中HER2水平与肿瘤对64Cu-DOTA-trastuzumab摄取之间的关系。研究结果显示患者肿瘤部位对64Cu-DOTA-trastuzumab摄取与患者HER2的水平密切相关，患者肿瘤部位HER2表达越高，对64Cu-DOTA-trastuzumab摄取越明显。

目前，针对64Cu-DOTA-trastuzumab主要有四项临床研究，其中64Cu-DOTA-trastuzumab预测HER2阳性乳腺癌患者术前Trastuzumab和Pertuzumab治疗作用的研究处于Ⅱ期临床阶段[47]。

3 小结

本文对近十年来64Cu标记药物在人体中的实验进行了总结，发现64Cu及其标记药物具有以下优势：(1)64Cu的正电子能量与18F相近，进行PET显像的分辨率高；(2) 与已上市的68Ga-DOTATATE相比，64Cu标记的SST八肽类似物药物对NEN患者PET/CT显像的敏感性相当或更优，并且具有更高的病灶检出率；(3)64Cu具有适宜的半衰期，使得其标记药物拥有更长的临床使用时间窗口，非常有利于临床应用，并可用于放射性治疗药物体内治疗剂量的估算；(4)64Cu标记药物表现出良好的安全性，患者使用64Cu标记药物受到的辐射剂量大都低于或相当于使用18F-FDG受到的辐射剂量，患者使用64Cu标记单抗药物受到的辐射剂量远低于使用111In、124I和89Zr标记单抗药物受到的辐射剂量。

64Cu具有良好的核物理性质、适宜半衰期、良好的安全性并可以通过回旋加速器批量化获得高比活度产品，这些特性使得64Cu标记药物在神经内分泌肿瘤、乏氧、前列腺癌等方面的研究及应用受到越来越多的关注，预期在不久的未来64Cu标记药物在临床中将应用于神经内分泌肿瘤、前列腺癌等疾病的诊断。