柴芍六君子汤加减治疗非酒精性脂肪性肝炎肝郁脾虚证临床研究

刘先姜，王雅，王娜，张涛

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是指除酒精、病毒感染及其他明确的损肝因素外导致的获得性代谢应激性肝脏炎性反应的疾病[1]，为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）病情进展的重要环节。目前，NASH 已成为全球公认的卫生健康问题，若不及时治疗，可向肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌进展，是导致隐源性肝硬化的主要病因之一[2]。NASH 为多因素引起的疾病，目前其分子机制尚不完全清楚，现代医学主要以生活干预为基础治疗，包括饮食指导、运动指导等，严重者需口服药物。本研究采用柴芍六君子汤加减治疗NASH 肝郁脾虚证，观察其临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年9 月－2019 年9 月湖南中医药大学第一附属医院肝病科门诊NASH 肝郁脾虚证患者90例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各45 例。观察组男性23 例，女性22 例；年龄25～64 岁，平均（42.25±12.83）岁；病程最短3 个月，最长4 年，平均（2.08±0.92）年。对照组男性22 例，女性23例；年龄26～65 岁，平均（40.26±11.54）岁；病程最短3 个月，最长5 年，平均（2.18±0.85）年。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经湖南中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审查批准（HN-LL-KY-2018-021-01）。

1.2 西医诊断标准

符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》[3]和《2016 年欧洲肝病学会、欧洲糖尿病学会和欧洲肥胖学会临床实践指南：非酒精性脂肪性肝病》[4]的诊断标准。具备下列①～④，并满足⑤或⑥任一项：①排除酒精性脂肪肝，即无饮酒史或每日酒精摄入量女性＜20 g、男性＜30 g；②排除其他肝脏疾病，如嗜肝病毒现症感染及药物、中毒性肝损伤、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；③除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；④血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）持续升高半年以上；⑤Fibro touch 及B 超或CT 等影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；⑥肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。经病史采集、影像学检查、实验室检查结果，并经肝病科门诊3 位副主任医师及以上级别医生会诊后确定。

1.3 辨证标准

参考《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见（2017）》[5]制定肝郁脾虚证辨证标准。主症：右胁肋走窜作痛或胀满，多因心情烦恼郁怒而诱发；次症：腹胀、胸闷、善太息、神疲乏力、便溏、腹痛欲泻；舌脉：舌淡胖、苔薄白或腻，脉弦或弦细。主症必备，具备2 项及以上次症，结合舌脉即可辨证。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②实验室检查ALT、AST 升高（＜3 倍正常上限），总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）异常（＞1 倍以上正常上限）；③腹部B超、肝脏超声影像和Fibro touch 检测提示脂肪肝；④患者自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①年龄＜25 岁；②合并酒精性、病毒性及药物性等其他慢性肝炎；③合并心、肾等其他系统严重疾病及患有精神疾病、肿瘤等影响本研究结果；④妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对本研究所用药物过敏。

1.6 剔除标准

①未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效判断；②治疗期间出现严重感染、急性糖尿病等并发症；③不能配合随访或因其他原因退出随访。

1.7 治疗方法

2 组均进行生活干预[3]。①饮食指导：根据患者情况控制膳食热量摄入，建议每日减少500～1000 kal热量；调整膳食结构，保证高蛋白质摄入，均衡脂肪及碳水化合物摄入，限制含糖食物及饮料、酒精摄入；三餐定时定量，严格控制晚餐热量及晚餐后再进食行为；②运动指导：避免久坐，根据患者劳累程度及心率选择恰当的运动量，以中等量有氧运动为主，每日30 min，每周5 次，建议快走、慢跑、游泳。

观察组在生活干预基础上予柴芍六君子汤加减。药物组成：太子参20 g，白芍、茯苓、丹参、山楂、荷叶、麦芽各15 g，柴胡、白术、郁金、陈皮、法半夏各10 g，甘草6 g。腹胀甚加枳壳、大腹皮各10 g，胁痛加延胡索、川楝子各10 g，乏力、气短甚加黄芪、党参各15 g。由湖南中医药大学第一附属医院中药房提供，每日1 剂，煎煮为200 mL/袋，1 袋/次，2 次/d，口服。

对照组在生活干预基础上予维生素E 软胶囊（浙江医药股份有限公司，批号190458，100 mg/粒），1粒/次，3 次/d，口服。

2 组均连续治疗12 周。

1.8 观察指标

1.8.1 肝功能及血脂

于治疗前后采集2 组患者空腹肘静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪检测ALT、AST、TC、TG、LDL-C 水平。

1.8.2 肝脏B 超

于治疗前后清晨空腹检测2 组患者肝脏B 超，记录脂肪肝严重程度。

1.8.3 脂肪衰减参数

于治疗前后采用Fibro touch（型号FT-B-009-012）检测2 组患者脂肪衰减参数（CAP）。

1.8.4 中医症状评分

于治疗前后参照《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见（2017）》[5]对右胁疼痛、右胁胀满、胸闷、善太息、神疲乏力进行评分。无自觉症状计0 分，自觉有轻微症状但对日常生活无影响计1 分，自觉症状较重且对部分日常生活可产生影响计2 分，自觉症状严重、对日常生活有影响、无法坚持完成工作者计3 分。

1.8.5 不良反应

观察2 组治疗期间可能发生的不良反应，如过敏、症状加重、肝功能异常、血脂异常等。

1.9 疗效标准

参照《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见（2017）》[5]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]制定以下疗效标准。总有效率（%）＝（痊愈例数＋显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.9.1 肝脏超声疗效标准

痊愈：肝脏回声正常，超声波未检测到脂肪样变，肝内血管状未见异常；显效：肝脏超声波检测显示轻度脂肪样变；有效：肝脏超声波检测显示脂肪肝程度较前明显改善或下降2 个级别；无效：肝脏超声波检测显示脂肪肝程度较前无好转或加重。

1.9.2 肝脏脂肪含量疗效标准

痊愈：脂肪肝消失，肝脏CAP＜238；显效：脂肪肝下降2 个级别，由重度转变为轻度；有效：脂肪肝下降1 个级别，由重度转变为中度或由中度转变为轻度；无效：肝脏CAP 较前无改变或加重。

1.9.3 中医疗效标准

痊愈：中医症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：中医症状、体征明显改善，70%≤疗效指数＜95%；有效：中医症状、体征明显好转，30%≤疗效指数＜70%；无效：中医症状，体征无明显改善甚或加重，疗效指数＜30%。疗效指数（%）＝（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分×100%。

1.10 统计学方法

2 结果

2.1 2 组肝脏超声疗效比较

观察组总有效率为91.11%（41/45），对照组为68.89%（31/45），2 组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2 组NASH 肝郁脾虚证患者肝脏超声疗效比较（例）

2.2 2 组肝脏脂肪含量疗效比较

观察组总有效率为88.89%（40/45），对照组为66.67%（30/45），2 组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2 组NASH 肝郁脾虚证患者肝脏脂肪含量疗效比较（例）

2.3 2 组中医疗效比较

观察组总有效率为93.33%（42/45），对照组为71.11%（32/45），2 组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 2 组治疗前后肝功能及血脂水平比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后ALT、AST、TC、TG、LDL-C 水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组治疗后比较，观察组ALT、AST、TC、TG、LDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 2 组NASH 肝郁脾虚证患者中医疗效比较（例）

表4 2 组NASH 肝郁脾虚证患者治疗前后ALT、AST、TC、TG、LDL-C 水平比较（）

表4 2 组NASH 肝郁脾虚证患者治疗前后ALT、AST、TC、TG、LDL-C 水平比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

2.5 2 组治疗前后肝脏脂肪衰减参数比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后CAP 明显降低（P＜0.05）；2 组治疗后比较，观察组CAP 明显低于对照组（P＜0.05）。见表5。

2.6 2 组治疗前后中医症状评分比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后右胁疼痛、右胁胀满、胸闷、善太息、神疲乏力评分明显降低（P＜0.05）；2 组治疗后比较，观察组上述症状评分明显低于对照组（P＜0.05）。见表6。

表5 2 组NASH 肝郁脾虚证患者治疗前后CAP 比较（，dB/m）

表5 2 组NASH 肝郁脾虚证患者治疗前后CAP 比较（，dB/m）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

表6 2 组NASH 肝郁脾虚证患者治疗前后主要症状评分比较（，分）

表6 2 组NASH 肝郁脾虚证患者治疗前后主要症状评分比较（，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

2.7 2 组不良反应比较

2 组治疗期间均未见明显不良反应。

3 讨论

NASH 已成为我国继慢性乙型肝炎后的第一大慢性肝病，轻者可无症状或仅有疲劳感。我国NASH患病率与糖尿病、肥胖症和代谢综合征流行趋势相平行，心脑血管疾病相关病死率与NASH 的关联度显著增加，可见NASH 并非独立疾病，而为系统性疾病[2]。目前现代医学治疗NASH 尚无确切有效的治疗方案及药物[7]。中医药治疗NASH 取得较好疗效，能有效护肝降酶，抑制炎症介质，降脂疗效明显[8]。

NASH 属中医学“胁痛”范畴。病位主要在肝，病机主要为肝郁脾虚、脾肾亏虚、痰湿内蕴、气滞血瘀，乃本虚标实之证，以脾肾本虚为主。《素问·玉机真脏论篇》有“五脏受气于其所生，传之于其所胜……肝受气于心，传之于脾”，肝主疏泄，脾主运化，肝脾关系密切。若肝失疏泄，肝气犯脾，致脾失运化，痰湿阻滞中焦；或脾虚不运，痰浊内生，肝木失养，导致肝失条达，痰浊内阻脾胃、肝郁气滞，肥浊之气生，致肝癖发生。郭朋认为，本病病机关键在于肝失疏泄、脾失健运，肝郁脾虚为病机之本[9]。张声生提出NAFLD 的核心病机为肝郁脾虚[10]。邹俊锋[11]运用升降汤治疗NASH 肝郁脾虚证，明显改善患者肝功能，调节血脂，改善临床症状。

笔者认为，肝郁脾虚为NASH 的病机关键，气滞、湿浊、血瘀为其病理产物，故采用健脾祛湿、疏肝化瘀之法。柴芍六君子汤出自《医宗金鉴》，可健脾平肝、化痰祛风。湖南中医药大学第一附属医院肝病科名老中医谌宁生教授临证采用柴芍六君子汤加减治疗NASH 效果显著。方中太子参补中益气、生津养血，柴胡、白芍养肝疏肝，茯苓健脾祛湿，丹参活血祛瘀，山楂健脾消积、行气祛瘀，荷叶开胃消食、清痰利湿，麦芽消食化积，白术益气健脾、利水化湿，陈皮、法半夏燥湿化痰、健脾理气，郁金化瘀通络活血，甘草调和诸药。全方共奏健脾祛湿、疏肝化瘀之效。

本研究未采用肝/脾CT值或肝活检筛选NASH患者，因这些辅助诊断检查费用高或创伤较大，一般门诊患者难以接受，故采用Fibro touch 检测CAP 结合肝功能、血脂进行诊断。近年来，CAP 对NASH 的辅助诊断在临床中的运用日益普遍，准确率较高，避免了有创操作，亦可降低检测费用。

有研究显示，维生素E 对无糖尿病NASH 患者肝病理组织学有改善作用[12]。王东旭等[13]研究显示，联合维生素E 能更好地改善NASH 患者肝功能与血脂水平，提高临床疗效。维生素E 的使用与改善NASH患者肝纤维化或肝硬化的临床结果相关[14]，表明其可改善肝脏病理组织学。本研究在生活干预基础上采用柴芍六君子汤加减治疗NASH，观察组各项疗效均优于对照组，ALT、AST、TC、TG、LDL-C 改善水平高于对照组，中医症状评分优于对照组，表明柴芍六君子汤加减可保护NASH 患者肝功能，降低血脂，改善脂肪肝，减轻临床症状，且未见明显不良反应。