近10 年时间医学文献可视化分析

周婉珠，晏峻峰

湖南中医药大学，湖南 长沙 410208

时间医学是新近发展起来的一门医学边缘学科，主要研究人体生物节律及其在医学上的应用。2017年，3 位美国科学家成功分离果蝇的周期基因，在基因水平阐述了昼夜节律的分子作用机制，获得诺贝尔生学或医学奖，时间医学迎来了新一轮研究热潮。近10 年来，时间医学相关研究文献较多，增长较快，与新技术、新方法融合度高。本研究对近10 年来时间医学文献进行可视化图谱分析，旨在梳理时间医学的发展脉络，把握时间医学的研究现状及热点趋势，为后续研究提供思路和方法。

1 资料与方法

1.1 文献来源及筛选

检索中国知识资源总库（CNKI），采用“主题”字段精确搜索，检索时段为2009 年1 月1 日－2019年11 月9 日。检索式：SU='时间医学'+'昼夜节律'+'月节律'+'日节律'+'年节律'+'子午流注'+'灵龟八法'+'飞腾八法'+'五运六气'+'时间生物学'+'天人相应'+'时间治疗学'+'时间养生学'+'时间护理学'+'时间诊断学'+'时间生理学'+'时间病理学'+'时间用药学'+'时间服药学'+'时间营养学'+'时间按摩导引学'，数据库选择“期刊”“硕士论文”“博士论文”，获得文献6008 篇。纳入标准为包含与时间因素有关的文献综述和临床应用，时间医学理论的研究包括宏观和微观两方面，临床应用包括时间因素与诊断、治疗、护理、预防、用药和中医药特色治疗上的关联等。排除单独论述时间因素或医学活动的文献。人工分析文献内容，剔除重复发表文献、与主题无关的文献，最终得到文献6000 篇。

1.2 研究方法

将纳入文献以Refworks 格式导出，包含题名、作者、关键词、研究机构、发表年份、期刊等，采用软件格式转换功能完成数据格式转换，导入CiteSpaceⅤ，设置分析时间为2009－2019 年，采用1 年分区法，Top N per slice 为50，即选取频率由高到低排列的前50 项，剪切方式设置无，以作者、机构、关键词为节点进行可视化，绘制知识图谱，并进行相应的合作网络分析和共现聚类分析，包括时间视图。

2 结果与分析

2.1 作者分析

对数据分析可知，发表时间医学相关研究的作者共1323 人，见图1。作者排名前5 位分别为邹勇（35）、贺娟（33）、顾植山（33）、杨威（30）、苏颖（25）。连线2043 条，表明作者间的合作较多，以各自为中心形成了较大且联系较密切的研究团队，合作度较高，其中以邹勇为中心的合作网络影响力较大，以马文彬为中心的合作网络节点数量多，且马文彬团队代表各年份的颜色均有体现，显示该团队每个年份都有关于时间医学的研究，研究具有延续性。

图1 时间医学相关文献作者可视化图谱

2.2 机构分析

按所有作者机构进行统计，时间医学领域的研究机构共408 个，连线241 条，见图2。发文量前10位的机构为北京中医药大学（125）、中国中医科学院中医基础理论研究所（101）、山东中医药大学（60）、成都中医药大学（53）、天津中医药大学（50）、长春中医药大学（46）、南京中医药大学（40）、广州中医药大学（36）、龙砂医学流派传承工作室（33）、世界中医药学会联合会（27）。以北京中医药大学、中国中医科学院和山东中医药大学为中心组成了大的合作网络，连线较多，合作密切。另以天津中医药大学、成都中医药大学和长春中医药大学为中心组成了较小的合作网络。除了内部学院及附属医院的合作外，各机构间合作也较多，北京中医药大学和中国中医科学院与其他机构均有合作连线，但与形成具规模且有系统的合作网络尚有差距。

2.3 关键词分析

2.3.1 研究热点

选择“Keyword”节点类型，绘制时间医学相关文献关键词图谱，得到关键词180 个，连线922 条，见图3。频次排名前10 位的关键词为：昼夜节律（1101）、高血压（613）、五运六气（479）、子午流注（402）、生物节律（247）、动态血压（237）、血压昼夜节律（225）、天人相应（209）、动态血压监测（199）、灵龟八法（182）。中心度由高到低依次为：昼夜节律（0.23）、子午流注（0.21）、生物节律（0.20）、五运六气（0.18）、时间医学（0.16）、高血压（0.09）、天人相应（0.08）、时间治疗学（0.08）、失眠（0.08）、生物钟（0.07）。从关键词来分析，关于时间医学的研究主要集中在以下两方面：①时间医学的理论研究包括昼夜节律、五运六气、子午流注、天人相应、生物钟基因等；②时间医学的临床应用主要集中在高血压、睡眠障碍和时间治疗学。

对相关研究关键词进行聚类分析，得到时间医学研究关键词共现聚类网络图（见图4）。聚类标签通常从标题、摘要、关键词中利用算法抽取，聚类序号与聚类大小成反比，模块化Q 值和平均轮廓值是评价聚类合理性和有效性的重要指标。通常认为，Q＞0.3则聚类有效；平均轮廓值与聚类同质性成正比，数值越高，聚类同质性越好，平均轮廓值＞0.5 表明聚类具有合理性，＞0.7 表明聚类可信。时间医学共现聚类网络图中Q 值为0.406 5，可知聚类划分明显，具有参考性。共聚为4 类（见表1），分别为高血压、昼夜节律、子午流注和五运六气，且中心度均大于0.7，表明各聚类主题明显，聚类文献相似度较高，聚类可信度高。

图2 时间医学相关文献机构可视化图谱

图3 时间医学相关文献关键词可视化图谱

图4 时间医学相关文献关键词共现聚类网络图

表1 近10 年时间医学文献关键词聚类分析

2.3.2 研究前沿

以年份为X 轴，聚类为Y 轴，可视化方式选择“timeline”，获得时间线视图（见图5），以研究各聚类发展演变的时间跨度及研究进度。视图评价指标Q＝0.406 5，S＝0.793 5，表明聚类效果良好。

从每个聚类的纵向发展来看，类0“高血压”的发展从2009－2010 年主要研究高血压的昼夜节律、血压监测，发展至2013 年研究高血压与心力衰竭、慢性肾脏病的相关性，目前的研究重点在于晨峰血压的控制、睡眠质量的提高及临床观察。类1“昼夜节律”从2009－2013 年致力于研究生物节律，研究重点由生物节律现象逐渐演变到节律基因、褪黑激素和细胞水平的研究，近年重点研究疾病与昼夜节律的关系，重点研究的疾病包括类风湿关节炎、心律失常、肠道疾病及阿尔茨海默病。类2“子午流注”在发展前期同样着重理论研究，包括灵龟八法、纳子法和飞腾八法等，治疗上侧重失眠、偏头痛、脑卒中，现阶段理论研究的热点为择时治疗、子午流注纳支法，除针灸外还有穴位贴敷、艾灸等，侧重于治疗关节炎和腰椎间盘突出。类3“五运六气”的研究重点为理论研究，从“黄帝内经”“天人相应”到各家包含时间因素的学术思想均有涉及，目前重点为五运六气与发病规律相结合应用于临床。

从时间横向来看，每个聚类的发展在前期都有奠定理论基础的过程，2009－2015 年的研究主要集中于高血压的昼夜节律、生物钟的发现，五运六气、子午流注、时钟基因的研究，2015 年后研究由理论转向临床应用，运用时间医学理论指导疾病的预测、诊断、治疗和预后。

图5 时间医学相关文献关键词时间线视图

3 讨论

3.1 研究作者

时间医学的研究人员众多。邹勇发文量最大，关注五运六气的理论研究，重点研究三阴三阳和开阖枢理论，五运六气的易学背景、立法背景及《黄帝内经》中五运六气的时空背景。贺娟主要研究五行学说的起源和形成及五运六气的周期思想，应用客观数据验证五运六气周期的合理性，该团队运用小波分析法探讨了北京市猩红热发病周期及其与五运六气周期的关联性，获取了猩红热周期的相关细节，深化了五运六气对疾病影响的研究[1-2]。研究者近年来较注重理论与现代临床相结合，不断探究新的结合点，如顾植山关注五运六气在疫病中的作用，杨威主要探讨五运六气的原理及大数据时代五运六气的研究。

3.2 研究机构

北京中医药大学发文量排名第一，主要研究五运六气、天人相应和《黄帝内经》相关内容，形成了分别以贺娟、赵慧辉、杨学智、郭霞珍为中心的机构内部作者合作网络，且合作较密切。目前研究侧重血压昼夜节律、免疫功能、睡眠障碍和时间穴位。中国中医科学院中医基础理论研究所的研究集中在《黄帝内经》、太阴湿土、天人相应和王冰、刘完素提出的时间思想的临床应用上，目前关注时间与养生和药物领域，形成了分别以杨威、于峥为中心的机构内部的作者合作网络，作者间合作密切。山东中医药大学除了关注五运六气、《黄帝内经》、天人相应、《伤寒论》、运气学说等理论外，还一直致力于研究血压相关课题，发表了大量关于高血压日节律、月节律、昼夜节律和高血压治疗相关的论文，目前侧重于阴阳交、不寐、不得眠和中医养生方向研究。

由此可见，时间医学研究机构较多，合作网络良好，大部分以机构内部合作为主，中国中医科学院和北京中医药大学的合作网络正在逐渐形成，带动着其他机构的发展，其他机构间的合作和交流有待加强。

3.3 研究热点

通过分析时间医学关键词、聚类和时间线视图，可以发现领域的研究热点及发展趋势。目前时间医学研究热点为子午流注、五运六气理论研究和高血压昼夜节律的研究。

时间医学理论的研究梳理了古籍中关于时间因素的学术思想，为后续的临床研究奠定基础。①对古代的天文历法、物候、时间规律进行梳理和总结，记录古人对自然规律的认识，这部分内容来自于天人相应和五运六气理论；②整理和记录医学古文献的理法方药中有关时间因素的内容，研究古代时间节律对人体影响的认识。目前研究较多的为《黄帝内经》《伤寒论》，同时以此为基础研究人体病理生理节律。主要缺陷是未建立时间医学大数据库，各家理论说法不一，缺乏统一标准。

高血压的昼夜节律是现阶段研究热点，主要从高血压的昼夜节律机制、动态血压监测、血压变异性、靶器官损害、杓型高血压与非杓型高血压、高血压的时间治疗学等方面研究。有研究发现大部分心血管的昼夜节律活动与自主神经功能密切相关，通过观察静息心率、心率减速力、心率变异评估自主神经功能，有助于临床医师早期调控心率，恢复自主神经功能，预防恶性事件的发生[3-4]。天津中医药大学的研究者关注血压昼夜节律异常与靶器官损害相关性[5]，提倡择时用药治疗高血压[6]，并对石学敏院士的“活血散风”针刺法治疗难治性高血压进行总结[7]。

昼夜节律的主要研究团队是成都中医药大学，重点研究类风湿关节炎与昼夜节律的相关性，探讨择时艾灸对类风湿关节炎大鼠昼夜节律因子的影响机制[8]。本主题研究最多的是血压昼夜节律之间的相关性，包括血压昼夜节律分子机制、血压昼夜节律的诊断价值和择时用药疗效观察等。

子午流注研究侧重于子午流注针法尤其是纳子法、纳甲法的临床观察，常用于神经精神类疾病、疼痛类疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、妇科病、儿科病、皮肤科疾病。天津中医药大学杨玥等[9]主要用NQ-1B 型电阻针灸测定仪验证子午流注针法纳甲法、纳子法、养子时刻注穴法间的关联性，为从科学角度挖掘子午流注针法合理内涵提供依据。成都中医药大学团队主要研究子午流注纳支法穴位敷贴对老年性骨质疏松症在膝关节疼痛和平衡能力的疗效评价[10-11]，且发现子午流注择时五行音乐疗法可有效提高慢性心力衰竭焦虑患者睡眠质量[12]。

在五运六气的研究中，邹勇[13]研究五运六气的起源和沿革，具体论及五运六气和历法、时空、音律、易学背景，以及五运六气对人体寿命的影响和死亡率的研究。北京中医药大学研究者更注重观察体质、肾病、肝病、心病、脾胃病患者出生与发病运气的关系探析，发现不同系统疾病的发生与五运六气相关[14]。

3.4 研究前沿

目前研究前沿为时间医学在不同疾病中的临床应用，主要包括高血压、糖尿病、失眠、类风湿关节炎、阿尔茨海默病、腰椎间盘突出、肠道疾病和双相情感障碍等。主要研究方法是临床对照试验和模型构建，评价指标以症状评估量表和实验室指标为主，结果揭示了基于时间医学疗法的有效性[15-22]。

理论方面从宏观逐渐深入至微观。韦晓等[23]基于沉默信息因子调节昼夜节律的研究进展，提出未来需深入探讨其在昼夜节律导致的衰老性疾病中的分子机制。张寅斌等[24]通过建立尾部悬吊大鼠模型，检测大鼠肠系膜小动脉的舒张功能，研究模拟失重对大鼠肠系膜小动脉舒张功能昼夜节律的影响及血管舒张调控分子大电导钙激活钾离子信号的时间节律特征，发现该信号可调控大鼠肠系膜小动脉血管的昼夜节律变化。潘霄汝等[25]研究显示，雌激素显著调节体外培养人毛乳头细胞生物钟基因的表达水平，其生物学意义值得深入研究。薄文集等[26]通过对照实验发现，酸枣仁汤可改善6 月龄APP/PS1 双转基因痴呆小鼠的昼夜节律，酸枣仁汤组小鼠光照环境活动时间、黑暗环境活动时间和总活动时间显著减少，其机制可能与其调节小鼠SCN 中节律基因Per1、Cry1、Bmal1、Clock mRNA 表达有关。王莉等[27]采用数据挖掘方法，发现出生在太阴湿土司天的人群更易患高血压，中医病机与寒湿交迫有密切关联。以上研究从基因、分子机制角度阐述了时间医学，并引入新的挖掘技术。

4 结语

有关时间医学的研究文献不断增多，表明该领域受到较多关注，作者及机构数量多、发文量较大的北京中医药大学和中国中医科学院发挥了协同作用，且在内部都形成了较为稳定的合作网络，机构间成体系的合作网络正在形成。

研究热点由侧重理论研究发展到侧重临床研究，由单一高血压的时间治疗疗效评价发展至内分泌、精神疾患和消化系统，研究方法从文献研究到临床观察，再到实验甚至基因细胞模型构建，说明时间医学在临床中的应用不断扩大和深入，研究时间医学微观机制的趋势正在缓慢形成，新技术、新方法的发现为时间医学的研究注入了新活力。