7-氯喹哪啶加合物在分离中的应用研究*

杜存杰，何 伟，史洪伟

(宿州学院化学化工学院，安徽 宿州 234000)

7-氯喹哪啶(CAS No. 4965-33-7)作为药物生产的中间产物[1]。例如，7-氯喹哪啶作为起始原料制备取代的喹啉二酸，可用作抗哮喘药物孟鲁司特及其钠盐[2-6]。不同的制备7-氯喹哪啶的方法已在国内外得到广泛研究[1,3-9]。传统的7-氯喹哪啶的制备方法是以3-氯苯胺和巴豆醛为原料，通过Skraup-Doebner-Von Miller反应，环化得到主要为5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶的异构体混合物[1,3-4]。它面临低产量和提纯问题[7,10]。借助于L-酒石酸或对硝基邻苯二甲酸，7-氯喹哪啶与反应混合物，尤其是5-氯代异构体和副产物和残留物中的良好分离。用酒石酸或对硝基邻苯二甲酸可以分离出同分异构体混合物中含有的75%～90%的7-氯喹哪啶[1]。目前，5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶异构体分离需要大量易燃的四氢呋喃，甚至使用真空蒸馏，严酷的加工条件和对设备的更高要求导致更高的成本。所以它不适合工业化[4-6,11-12]。因此，5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶同分异构体的分离和纯化仍然是一个迫切的问题。

实验研究了7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯在七种纯有机溶剂中的溶解度，包括甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，在P=0.1 MPa下，通过静态方法在283.15～323.15 K的温度范围内测量异丁醇和丙酮[13]。溶解度数据通过改进的阿佩尔布拉反应式相关联。该模型可以非常好地关联实验值，并且可以帮助理解溶解度和温度以及溶剂之间的关系。有助于优化7-氯喹哪啶在工业中的分离。

实验中，7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸盐或7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯在研究溶剂中的溶解度数据，通过改进的阿佩尔布拉反应式相关联。修改后的阿佩尔布拉反应式表示为Eq。这是一个具有三个参数的半经验模型[14-15]。

lnx=A+B/(T/K)+Cln(T/K)

式中：x是溶质在溶剂中的摩尔分数溶解度；A、B和C是可调方程参数；T是以开尔文为单位的绝对温度。

1 实 验

1.1 试 剂

7-氯喹哪啶由浙江华海药业有限公司(中国)提供，7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯由实验室合成。溶剂(甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇和丙酮)由国药集团化学试剂有限公司提供，均为分析级。

1.2 加合物的制备

在大约333 K下以1：1的摩尔比将L-酒石酸加入到7-氯喹哪啶丙酮溶液中制备7-氯喹哪啶L-酒石酸盐，然后冷却，产物沉淀。用丙酮中重结晶并干燥。制备7-氯喹哪啶酒石酸盐，7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯的相同方法是通过用7-氯喹哪啶丙酮溶液向对溶液中加入对硝基邻苯二甲酸而得到的。

1.3 溶解度测定

(溶质+溶剂)的固液平衡采用等温饱和法，测定温度范围为283.15～323.15 K[16-18]。实验测量方法与之前发表的论文相同[19]。

将过量的7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸盐或7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯加入装有约40 mL各溶剂的玻璃容器中，使用恒温水循环浴将温度保持在所需数据。通过插入夹套玻璃容器内腔的水银玻璃温度计(不确定标准：0.02 K)显示实际温度。通过磁力搅拌器混合样品和溶剂。为了获得平衡时间，取出液相，每2 h用HPLC测试，使用2 mL预热的注射器连接孔式注射器过滤器(PTFE 0.2 μm)。结果表明，当系统达到平衡时，让任何固体从混合物中沉淀析出。用2 mL注射器预热或在恒温水浴中冷却，取出约2 mL(标准不确定：0.01 mL)上部平衡液。将样品瞬时转移到有橡胶塞的25 mL烧瓶中，并使用分析天平称重。用相应的溶剂稀释，然后取出1 μL溶液进行分析，并用HPLC分析。当在一个温度下测定溶解度时，将包含过量固体的残余物加热至另一温度，并重复进行测定过程。

溶质在纯溶剂中的摩尔分数溶解度(xe)计算。

式中：m1和m2分别是溶质和溶剂的质量；M1和M2分别是溶质和溶剂的摩尔质量。

通过Agilent-1260高效液相色谱(HPLC)分析样品。色谱柱为反相色谱柱，其类型为LP-C18(250 mm×4.6 mm)，温度保持在303 K，紫外检测器的波长设定为260 nm，通过连续UV测定扫描。流动相为纯甲醇，流速为1.0 mL·min-1。每次分析进行三次，三次测量的平均值认为是分析的最终值。

2 结果和讨论

2.1 溶解度值

7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸盐或7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和丙酮中的物质的量分数溶解度(x)。从图1中可以看出，对于某一种溶剂，三种化合物的溶解度随着温度的升高而增加。在相同温度下，7-氯喹哪啶的物质的量分数溶解度在丙酮中最大，在正丁醇中最低。图1进一步说明，7-氯喹哪啶在不同溶剂中的物质的量分数溶解度按以下顺序降低：丙酮>异丙醇>异丁醇>甲醇>乙醇>正丙醇>正丁醇。在研究的溶剂中7-氯喹哪啶L-酒石酸盐的物质的量分数溶解度遵循以下顺序：丙酮>异丙醇>异丁醇>乙醇>正丙醇>正丁醇>甲醇。当7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯+溶剂时，它的顺序为：异丁醇>正丁醇>异丙醇>丙酮>正丙醇>乙醇>甲醇。比较三种化合物在相同溶剂中的溶解度值，图2显示，在所有溶剂中，7-氯喹哪啶的物质的量分数溶解度最高，这三种化合物的物质的量分数溶解度遵循以下顺序：7-氯喹哪啶> 7-氯喹哪啶L-酒石酸盐> 7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯。

图1 7-氯喹哪啶(a)；7-氯-喹哪啶L-酒石酸盐(b)；7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯(c)

图2 7-氯喹哪啶及其加合物在相同溶剂中的溶解度

2.2 溶解度相关和计算

使用非线性回归方法将7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯在所选溶剂中的实验溶解度进行相关和计算[20]。目标函数定义为：

7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯的相关溶解度，7-氯喹哪啶在溶剂中计算的溶解度与实验测定的溶解度进行比较分析；相关数据及RAD值列于表1，修正的阿佩尔布拉反应式中参数A、B和C的回归值以及RMSD值列于表2。

表1 7-氯喹哪啶在不同溶剂中的物质的量分数

标准不确定度μ是μ(T)=0.02 K，μ(p)=400 Pa；相对标准不确定度μr是μr(x)=0.0254。xexp实验数据，xapelblat由apelblat模型计算。

表2 7-氯喹哪啶在不同溶剂中的可调经验常数

实验结果表明，温度从283.15～323.15 K，在101.3 kPa下，7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯，在7种溶剂中的溶解度与实验值非常吻合。RMSD值小于0.83×10-4，最大RAD值为0.93%，改进的阿佩尔布拉反应式可以关联所有实验数据。表明改进的阿佩尔布拉反应式可以全部用于关联7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯在溶剂中的溶解度。

3 结 论

在的选定纯溶剂中，7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯的平衡溶解度随温度的升高而增加。在实验温度条件下，7-氯喹哪啶在这些溶剂中从高到低的溶解度顺序为：丙酮>异丙醇>异丁醇>甲醇>乙醇>正丙醇>正丁醇。在研究的溶剂中，7-氯喹哪啶L-酒石酸盐的摩尔分数溶解度顺序：丙酮>异丙醇>异丁醇>乙醇>正丙醇>正丁醇>甲醇。7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯溶解度：异丁醇>正丁醇>异丙醇>丙酮>正丙醇>乙醇>甲醇。实验研究还比较了7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯在相同溶剂中的溶解度值，在溶剂中，溶解度排列为7-氯喹哪啶>7-氯喹哪啶L-酒石酸盐>7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯。利用修改的阿佩尔布拉方程用于关联实验溶解度数据，RMSD和RAD的最大值分别为0.83×10-4和0.93%。表明改进的阿佩尔布拉方程适用对7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸盐和7-氯喹哪啶对硝基邻苯二甲酸酯溶解度的分析。