手机APP管理对2型糖尿病患者血糖控制效果的累积Meta分析和试验序贯分析

张洪辉 王婷婷 王爱梅 张小敏 章新琼

(安徽医科大学护理学院，安徽 合肥 230601)

糖尿病是全球常见的慢性病之一。2019年全球糖尿病患病人数约为4.63亿人，我国糖尿病患病人数1.16亿人，预计2045年将达到1.47亿人，其中90%以上为2型糖尿病(T2DM)[1]。2017年全球糖尿病致残率位居第4[2]，糖尿病的管理给全球公共卫生带来巨大压力。国际糖尿病联盟估计全球每年的糖尿病相关医疗开支为 7600 亿美元。美国在2016年用于糖尿病的卫生保健费用达到1112亿美元，占卫生保健支出第3名[3]。而我国作为糖尿病人口最多的国家，在接受治疗的患者中仅49%的患者将糖化血红蛋白(HbA1c)控制在7%内[4]，因此探索出一种高效经济的管理方式尤为重要。有研究[5]指出通过移动医疗能有效改善疾病症状和节省医患双方的时间和花费。随着移动信息技术的发展，以手机应用程序(APP)为载体的移动医疗兴起，通过手机APP搜集患者结构化的数据，动态了解患者的健康状况，并随着社交媒体的影响力扩大，还能实现知识和信息共享，形成同侪支持[6]。手机APP也被广泛应用在糖尿病管理中并取得显著效果[7-8]。目前国内外关于手机APP应用于2型糖尿病患者的Meta分析中，纳入文献数量少[9]，纳入低质量研究[10-11]却未以文献质量进行亚组分析，将会对研究的证据等级造成影响。因此，本文通过累积Meta分析，对手机APP在T2DM患者血糖管理中的效果进行探讨，并通过试验序贯分析(trial sequential analysis,TSA)对累积Meta的结果进行可靠性和真实性进检验，以期为后续临床研究提供参考。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 计算机检索Web of Scince、PubMed、The Cochrane Library、CINAHL、EMabase、EBSCO、中国知网、万方、维普、CBM数据库。检索有关手机APP在T2DM患者血糖控制效果的RCT文献。检索时限为建库到2020年2月。同时追溯纳入文献的参考文献。中文检索词为糖尿病、2型糖尿病；APP、应用软件、应用程序、移动终端、随机对照试验；英文检索词包括type 2 diabetes mellitus、diabetes mellitus、software、eHealth、electronic、smartphone、 mobile、 app、application、randomized controlled trial。采取主题词结合自由词进行检索。

1.2文献纳入标准与排除标准 纳入标准：(1)研究对象满足WHO 1999糖尿病诊断标准的T2DM患者。(2)干预组措施：使用手机APP自我管理；对照组措施：常规自我管理。(3)结局指标：糖化血红蛋白(HbA1C)，空腹血糖(FBG)。(4)研究设计：随机对照试验(RCT)。排除标准：(1)使用非健康管理类APP干预，如短信、社交软件等。(2)T2DM合并妊娠期糖尿病或其他严重心脑系统并发症。(3)非公开发表的文献。(4)数据不全，重复发表、无法获得全文的文献。(5)非中、英文文献。

1.3文献筛选及资料提取 由两名研究者独立进行文献筛选、提取资料和交叉核对，如有分歧则与第3人讨论后判断。文献筛选时首先阅读标题和摘要，排除明显不相关的文献，进一步阅读全文判断是否符合。资料提取的主要内容有：(1)纳入研究的基本特征：年份、作者、国家、研究人群的基本特征、干预措施等。(2)结局指标：提取终点时间HbA1c和FBG的数据。(3)文献质量评价信息。

1.4文献质量评价 由两名研究者根据针对RCT的Cochrane风险偏倚评价工具进行独立评价[12]。评价标准包括：随机序列的产生、分配隐藏、对研究者和研究对象实施盲法、对结局测量者实施盲法、结局数据完整性、选择性报告和其他偏倚。评价结果为低偏倚、不清楚和高偏倚。完全符合各项标准的,提示发生各种偏倚的风险较低,质量为A级；部分满足标准的,发生偏倚的风险为中度,质量为B级;完全不满足标准的,发生偏倚的风险较高,质量为C级,予以排除。

1.5统计学方法 本研究使用R 3.6.2(https://www.r-project.org/)进行统计分析。若I2>50%，P<0.05表明研究间存在明显异质性，采用随机效应模型，反之则采用固定效应模型。本研究结局指标HbA1C、FBG皆为连续型变量，换算成统一度量衡单位后以加权均方差(Weighted mean difference,WMD)及95%置信区间(Weighted mean difference,WMD表示)。发表偏倚检验采用漏斗图联合Egger’s定量检查。Meta分析P<0.05具有统计学意义。因为累积Meta分析重复显著性检验会使随机误差和假阳性事件概率增大，故采用TSA 0.9软件对累积Meta的真实性进行评估[13]。TSA计算期望信息量(RIS)采用样本量大小、α=0.05、β=0.20；如果纳入TSA的研究包括低偏倚风险的研究，平均差和方差基于“低偏倚”的研究数据，如果纳入研究均无低偏倚文献，则根据合并效应量的平均差和方差；异质性矫正选择“基于模型方差”。

2 结果

2.1文献筛选流程 经过筛选，最终保留12篇RCT[14-25]。文献筛选流程图，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入文献基本特征 见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3纳入文献方法学质量评价 因为研究的性质导致很难对研究者和研究对象实施盲法，故在“对研究者和研究对象实施盲法”不予评价。经评价，等级为A的有1篇[20]，其余为B，总体文献质量为中等及以上水平。具体见表2。

表2 纳入文献方法学质量评价

2.4Meta分析结果

2.4.1HbA1c 12篇文献报告了HbA1c，纳入1154人，其中APP组575人，对照组579人。异质性检验提示异质性较低(I2=35%，P<0.001)，故采取连续变量的固定效应模型。根据纳入研究的时间进行累积Meta分析，由累积Meta森林图(图2)观察发现，当纳入2014年Waki 的研究时，首次出现显著性结果，提示手机APP干预在控制HbA1c的效果优于常规管理。并且随着时间推进，合并效应量的取值波动趋于稳定，置信区间取值范围逐渐缩窄，效应量最终累积在[MD=-0.50,95%CI(-0.62，-0.37),P<0.001]。

图2 HbA1c累积Meta森林图

2.4.2FBG 5篇RCT报告了FBG，共纳入467人，其中手机APP组229人，常规组338人。异质性检验提示无统计学异质性(I2=0，P=0.02)。以发表时间为顺序进行累积Meta分析(图3)，当纳入2019Yu的研究时，首次出现显著性结果，并随着时间推移，合并效应量趋于稳定，置信区间范围逐渐缩窄，最终累计在[MD=-0.45 mmol /L-1,95%CI(-0.84，-0.06 mmol /L-1,P<0.05) ，说明手机APP在控制FBG的效果优于常规管理。

2.4.3敏感性和异质性分析 采取剪补法进行敏感性分析后并未增补文章数量，提示结果比较稳定。进行敏感性分析后，此处仅列出剔除后异质性减小的研究，即第2项[15]、第8项[21]。剔除第2项研究后[I2=12%，MD=-0.47,95%CI(-0.60; -0.35),P<0.001]，剔除第8项研究后[I2=24%，MD=-0.55，95%CI(-0.69; -0.42),P<0.001]。通过观察这两项原始研究的基本信息、方法学信息，未发现明显的异质性来源，因此采用随机效应模型进行Meta分析。

图3 FBG累积Meta森林图

2.4.4发表偏倚分析 对HbA1C这一指标进行发表偏倚检验，通过漏斗图定性观察漏斗图并不对称(图4)，可能存在发表偏倚。经Egger’s定量检查不存在发表偏倚(Z= -0.58,P= 0.56)。因此本研究不存在发表偏倚。

图4 HbA1c发表偏倚漏斗图

2.4.5试验序贯分析 在HbA1C中，见图5，当纳入第4个研究时，累积Z曲线穿过了TSA界值，提示此时已经可以证实手机APP管理在T2DM患者HbA1c中的效果优于常规管理，当纳入第10个研究时，累积Z值线与RIS线相交，也验证了手机APP管理糖尿病的效果；在FBG中，见图6，当纳入最后一个Sun的研究后累积Z曲线虽穿过传统界值，但未达到TSA界值，且样本量未达到RIS，表明累积Meta分析可能得到了假阳性的结果，提示未来还需要开展大样本、高质量的临床试验。

图5 HbA1C随机序贯分析

图6 FBG随机序贯分析

3 讨论

3.1手机APP用于糖尿病自我管理的效果 相比于常规“五驾马车”管理模式，手机APP管理方式在其基础上有着自由性、便利性、实时性、互动性等优点[27]，通过远程医疗模式，提高了健康意识并影响行为态度的转变[28]，增加患者服药依从性[29]，血糖良好的控制可能基于以上原因。本累积Meta分析主要目的是为了探讨手机APP和常规管理在T2DM患者在血糖上控制的效果差异，并通过试验序列分析来验证效果的真实性。

3.1.1手机APP用于糖尿病自我管理能有效改善HbA1c水平 通过12项RCT的累积Meta分析得出使用手机APP能有效改善T2DM患者的HbA1C水平，与之前研究相比，HbA1c水平无太大差异[MD=-0.40% ,95%CI(-0.69 to -0.11%)][26]，且样本量已经达到RIS，但TSA毕竟只是一种提供参考的统计方法，是否要停止该类型的研究还要结合研究的具体背景。如本研究的纳入人群平均年龄在50岁以上，对于青壮年T2DM患者应用手机APP是否具有同样效果我们不能盲目得出结论。

3.1.2手机APP用于糖尿病自我管理在控制FBG效果上有待检验 5项FBG的Meta的合并效应量支持手机APP管理，但累积Z曲线并未穿过TSA界值和RIS，得出显著性结论有假阳性和随机误差的风险。FBG和以前研究有差异[WMD=-0.35 mmol /L-1,95%CI(-0.84,0.13 mmol /L-1)][7]。可能因为两者研究都只纳入5项研究，样本量较小，且本研究的FBG未达到TSA界值，结果存在假阳性可能，在FBG效果上仍需更多的临床试验来证实。

3.2局限性与对未来的启示 本研究的原始文献质量等级多为B，大部分未实施分配隐藏和对结局测量者盲法，而这又影响着TSA样本量的估算。因此我们在结局指标的选择上，选择HbA1c和FBG这两个客观指标，试验序贯分析计算RIS时采用低偏倚的文献数据，旨在避免因为未实施盲法所带来的风险。虽然本研究的异质性不明显，但纳入文献的研究之间HbA1c的基线水平差异较大，部分研究缺少原始基线数据，无法进行异质性来源分析，而这些异质性在临床又可能是一个切入点。有研究[7]根据异质性亚组分析手机APP特定模块对HbA1c的影响，可以在临床中为我们重点发展具体的模块提供参考。在试验设计阶段，可以通过按照患病时间、用药方式、随访时间等进行分层[10,30]，来探索手机APP在控制HbA1c效果的影响因素。

综上所述，通过应用手机APP能改善T2DM患者的HbA1c和FBG水平。而HbA1c作为衡量血糖控制水平的金标准，充分肯定了手机APP管理效果，说明以手机APP糖尿病管理模式值得推广。