肺癌患者血清NSE,SCC,CA125及CYFRA21-1水平检测在不同病理类型早期诊断和化疗疗效评价中的应用价值

王妮娜，李晓花，陈敏丽，崔翠花

（宝鸡市中心医院 a.放射治疗科 ;b.肿瘤内科,陕西宝鸡 721008）

肺癌是呼吸系统常见恶性肿瘤，但肺癌早期诊断缺乏特异性，一半以上患者确诊时已处于中晚期[1]。这直接影响后续治疗和患者预后。因而，对肺癌早期诊断一直是临床关注重点，而既往研究显示单项肿瘤标记物检测敏感度和特异度均不满意[2]。另外，对于不同病理类型肺癌，既往多依靠组织病理学检查，不利于临床推广[3]。有关血清肿瘤标记物对判断不同病理分型肺癌的价值，临床缺乏相应认识。此外，化疗是肺癌患者重要的治疗方法，有报道显示联合检测肿瘤标记物有助于判断肺癌近期化疗疗效[4]，但对肿瘤标记物的选取缺乏指南意见。本研究将糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）等传统经典血清标记物与细胞角蛋白-19 片断抗原（cytokeratin-19 fragment antigen，CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）特异性标记物联合检测，以期提高临床诊断和疗效预测的准确性，为临床提供参考。现将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象 根据纳入和排除标准，收集宝鸡市中心医院放射治疗科2018年3月～2020年3月78例肺癌患者临床资料，其中男性52例，女性26例；年龄42.48±13.71岁；体重指数20.33±1.69 kg/m2；肿瘤分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期24例，Ⅲ期18例，Ⅳ期16例；高分化42例，中低分化36例。

纳入标准：①患者均经CT 引导穿刺病理活检证实[5]；②患者病例资料完整；③患者均参照中华医学会指南进行规范化治疗[6]；排除标准：①肝肾功能严重不全或有严重心肺疾病者；②并发有其他原发性恶性肿瘤者；③妊娠哺乳期患者。

1.2 仪器与试剂 血清NSE,鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）,CA125及CYFRA21-1试剂盒均由德国Roche Diagnostics GmbH 公司提供，CT 采用Briilliance16型飞利浦螺旋CT。

1.3 方法所有患者均在化疗开始前1 天采血，采用免疫电化学发光法检测血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1水平，操作按试剂盒说明书进行。所有患者均采用CT 进行定位扫描，根据CT 扫描结果，标记确定进针部位和深度，在CT 指引下经皮穿刺，进针时注意避免损及骨骼和大血管，在CT 引导下用活检枪切割、留取病灶组织标本，并尽快送病理活检，参照世界卫生组织推荐标准[7]，记录病理分型结果。

记录肺腺癌、肺鳞癌及小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）不同病理分型患者血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1水平。分析血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1 对诊断肺腺癌、肺鳞癌及SCLC 的价值。在化疗结束后4 周参照实体瘤疗效评定标准[8]，记录完全缓解（omplete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）及疾病进展（progression disease，PD）。分析化疗前血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1 对预测肺癌化疗疗效的准确性。

1.4 统计学分析 选用SPSS 20.0 软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间行独立样本t检验，计数资料以（%）表示，组间行χ2检验，诊断和预测价值均采用受试者工作曲线（receiver operating characteristic，ROC）分析，结果以曲线下面积（area under curve，AUC）＞0.75为准确性高，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同病理类型肺癌患者血清标记物比较 见表1。穿刺病理结果显示腺癌38例，鳞癌30例，小细胞肺癌10例。三组不同病理分型肺癌患者血清NSE，SCC，CA125 及血清CYFRA21-1水平差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 不同病理类型肺癌患者血清标记物比较 （±s，ng/ml）

表1 不同病理类型肺癌患者血清标记物比较 （±s，ng/ml）

注：与肺腺癌比较，*P＜0.05；与肺鳞癌比较，#P＜0.05。

检测指标 肺腺癌（n=38） 肺鳞癌（n=30） SCLC（n=10） F P NSE 10.93±6.41 12.17±5.59 20.23±8.09*# 8.627 0.000 SCC 3.91±1.02 8.86±3.24* 4.05±1.86# 44.832 0.000 CA125 56.37±20.16 27.25±11.39* 26.38±10.25* 31.864 0.000 CYFRA21-1 8.63±3.41 12.27±6.06* 5.01±0.95*# 11.480 0.000

2.2 血清标记物单项和联合诊断不同病理分型肺癌的价值分析 见表2。以血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1水平为检验变量，分别以肺腺癌、肺鳞癌及SCLC 为状态变量，绘制ROC。结果显示血清CYFRA21-1（AUC=0.690，95%CI=0.546～0.807，P=0.009）,CA125（AUC=0.691，95%CI=0.533～0.781，P=0.020）对判断肺腺癌具有一定应用价值，敏感度分别为0.813 和0.667，特异度分别为0.533 和0.700，截断值分别为4.905 和45.620。血清CYFRA21-1（AUC=0.681，95%CI=0.561～0.801，P=0.006）,SCC（AUC=0.675，95%CI=0.557～0.794，P=0.008）及CA125（AUC=0.670，95%CI=0.550～0.791，P=0.010）对判断肺鳞癌具有一定应用价值，敏感度分别为0.750，0.725，0.675，特异度分别为0.378，0.474和0.605，截断值分别为5.77，2.38 和32.18。血清NSE（AUC=0.717，95%CI=0.493～0.941，P=0.027），CYFRA21-1（AUC=0.743，95%CI=0.602～0.884，P=0.014）,SCC（AUC=0.699，95%CI=0.531～0.867，P=0.043）对判断SCLC 具有一定应用价值，敏感度分别为0.702，0.700和0.691，特异度分别为0.603，0.618和0.588，截断值分别为15.82，5.30 和2.09。以截断值为界对血清NSE，SCC，CA125及CYFRA21-1 指标进行赋值，记录各指标两项或三项联合对诊断肺腺癌、肺鳞癌及SCLC 的敏感度、特异度和准确度。

表2 血清标记物判断肺腺癌、肺鳞癌及SCLC 的价值

2.3 血清标记物联合判断化疗近期疗效准确性 见表3。化疗后肺腺癌、肺鳞癌及SCLC患者完全缓解（CR）病例数分别为9例、7例及2例。三种不同病理分型患者CR 率比较，差异无统计学意义（χ2=0.062，P=0.969）。分别以血清CYFRA21-1+CA125,血清CYFRA21-1+SCC 及血清CYFRA21-1+NSE 为检验变量，以是否达到CR 为状态变量，绘制ROC，两项联合预测概率对判断肺腺癌、肺鳞癌及SCLC 化疗疗效的AUC 分别为0.822，0.804 及0.772。

表3 血清标记物联合判断化疗近期疗效的ROC 分析

3 讨论

我国肺癌病理类型以非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）为主，流行病学调查显示腺癌在NSCLC 中的比例有上升趋势[9]，而对于SCLC尚缺乏大样本量数据报道。有关NSCLC 和SCLC 在治疗方案方面也存在显著差异[10]。因而，不同病理类型肺癌患者的早期诊断对后续治疗至关重要。CA125是单抗OC125 相应抗原，在卵巢癌、结肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中均可呈现高表达[11-12]，后被用于肺癌诊断，本研究发现血清CA125 在不同病理类型肺癌中表达也呈现显著差异，其中在肺腺癌中表达水平最高，与熊娟等[13]的报道结果一致，这可为肺腺癌的诊断提供依据，但单项检测特异度有限。CYFRA21-1 是由细胞角蛋白可溶性片段及单克隆体结合而成的细胞角蛋白21 片段，肺癌细胞溶解时CYFRA21-1 被溶解入血清[14]。本研究发现CYFRA21-1 联合CA125 诊断肺腺癌的准确性为0.801，提示联合检测对判断腺癌准确性高。

另外，本研究发现CYFRA21-1在肺鳞癌中表达水平最高，进一步分析显示CYFRA21-1 对判断肺鳞癌的敏感度为0.750，但特异度较低。SCC 是肺癌诊断标记物，王媛媛等[15]报道显示肺鳞癌患者SCC 水平显著高于肺腺癌，这与本研究结果相符。GADGEEL 等[16]还认为SCC 是肺鳞癌的特异性标记物。本研究发现CYFRA21-1+SCC 诊断肺鳞癌的特异度达0.822，说明血清CYFRA21-1+SCC用于肺鳞癌诊断具有较高可行性。NSE 属酸性细胞内酶，具有催化2-磷酸甘油酸裂解，加快糖酵解反应作用[17]。在肺癌发生发展过程中，肿瘤细胞糖蛋白异常表达，使血清NSE 水平相应升高，这种异常表达在SCLC患者中最为显著。本研究也显示SCLC患者血清NSE 水平显著高于肺鳞癌和肺腺癌患者。此外，研究显示CYFRA21-1在SCLC患者中表达水平最低，推测CYFRA21-1+NSE 联合诊断有助于提高诊断准确性，研究结果也证实其准确性为0.817。本研究还发现三项联合检测较两项检测并不能提高诊断肺癌病理分型的特异度，且敏感度水平相近。因而，对于肺癌患者，通过观察不同血清肿瘤标记物水平，进行两项联合检测即可为病理分型诊断提供依据。此外，无论是NSCLC，还是SCLC，化疗对于不同分期患者均具有重要意义，化疗已成为肺癌最重要治疗方法[18]。本研究发现，不同血清标记物水平还有助于化疗疗效的判断，郭九玲等[19]也证实通过治疗前后血清标记物水平变化有助于评估病情。本研究利用化疗前血清标记物水平预测化疗效果，结果显示血清标记物联合检测不仅有助于病理分型的判断，还有助于预测近期化疗效果，这可为肺癌患者综合治疗方案的确定提供指导。

综上，不同病理分型肺癌患者其血清标记物表达水平具有差异，通过检测不同血清标记物表达水平有助于病理分型和近期化疗效果的判断。