少腹逐瘀汤加减联合西医疗法治疗子宫内膜异位症的Meta分析

杨新春 鲍美如 时光 赵瑞华

摘要 目的：對少腹逐瘀汤加减联合西医治疗子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）的有效性和安全性进行系统评价。方法：检索中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、CBM数据库、PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science，选取有关少腹逐瘀汤加减联合西医治疗子宫内膜异位症的随机对照试验（RCT），检索时限为建库至2020年4月。运用RevMan5.3软件进行统计分析。结果：总共纳入11篇文献，包含1 003例患者。Meta分析结果显示：少腹逐瘀汤加减联合西医组较对照组可降低痛经视觉模拟评分法（VAS）评分及血清CA125水平，提高总有效率（RR=1.21，95%CI为1.15～1.28，P<0.000 01），缩减盆腔包块（MD=-1.06，95%CI为-1.59～-0.52，P=0.000 1）、降低LH水平（MD=-0.55，95%CI为-0.67～-0.43，P<0.000 01）及E2水平（MD=-15.23，95%CI为-17.15～-13.31，P<0.000 01），2组FSH水平及不良反应发生率差异无统计学意义。结论：少腹逐瘀汤加减联合西医疗法可有效提高总有效率，降低痛经VAS评分，缩小盆腔包块，降低LH、E2及血清CA125水平，且不增加不良反应发生率。但受纳入文献质量的限制，还需开展更多高质量、大规模的随机对照试验，为临床提供更强有力的循证医学证据。

关键词 子宫内膜异位症;少腹逐瘀汤;随机对照试验;系统评价;Meta分析;中医药;西药;有效性

Meta-analysis of Modified Shaofu Zhuyu Decoction Combined with Western Medicine in the Treatment of Endometriosis

YANG Xinchun，BAO Meiru，SHI Guang，ZHAO Ruihua

（Department of Gynecology，Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）

Abstract Objective：To conduct a systematic review on efficacy and safety of Modified Shaofu Zhuyu Decoction combined with Western medicine in the treatment of endometriosis（EMs）.Methods：The databases of WanFang Data，VIP，CNKI，CBM，PubMed，the Cochrane Library，EMbase and Web of Science were retrieved to gather randomized controlled trials（RCTs） on the efficacy of modified Shaofu Zhuyu Decoction combined with Western medicine in the treatment of endometriosis patients from the establishment of the database to April，2020.Meta-analysis was conducted with RevMan 5.3 software.Results：A total of 11 papers were retrieved with 1003 patients.Meta-analysis showed that，modified Shaofu Zhuyu Decoction combined with Western medicine group provided more reduction in the VAS score of dysmenorrhea and serum CA125，more improvement in the total effective rate[RR=1.21，95%CI（1.15 to 1.28），P<0.000 01 ]and more decrease in the size of pelvic mass[MD=-1.06，95%CI（-1.59 to -0.52），P=0.000 1]，the level of LH[MD=-0.55，95%CI（-0.67 to -0.43），P<0.000 01] and E2[MD=-15.23，95%CI（-17.15 to -13.31），P<0.000 01].There were no significant difference in the level of FSH and the rate of adverse reactions between the 2 groups.Conclusion：Modified Shaofu Zhuyu Decoction combined with Western medicine can more effectively improve the total effective rate and reduce the VAS score of dysmenorrhea，the size of pelvic mass，the levels of LH and E2，and serum CA125 and do not increase the rate of adverse reactions.Because of the limited quality of the included papers，more high-quality，large-scale studies are needed to support clinic with evidence of evidence-based medicine.

Keywords Endometriosis; Shaofu Zhuyu Decoction; Randomized controlled trials; Systematic review; Meta-analysis; Traditional Chinese medicine; Western medicine; Effectiveness

中图分类号：R289.4;R711文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.019

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆内膜及子宫以外部位的炎症性疾病，影响着5%～10%的育龄期女性即全世界1.76亿妇女[1]，被视为一种现代病、综合征[2]。主要临床表现为疼痛、不孕、包块，其中，盆腔疼痛高达70%～80%[3]，被视为一种慢性病，需要长期管理以减轻疼痛，提高患者的生命质量[4-5]。目前西医疗法通常为单纯激素类药物或联合手术治疗。虽能在一定程度上减缓EMs病灶的发展以达到缓解病情、抑制复发的目的，但手术对卵巢功能的损害，对盆腔环境的破坏，术后不可避免的高复发率及激素类药物治疗过程中的不良反应如阴道不规则出血、类绝经期症状、血栓风险等影响了其临床疗效及长期使用。

少腹逐瘀汤载于清代王清任的《医林改错》，由小茴香、官桂、干姜、当归、赤芍、蒲黄、五灵脂、川芎、延胡索、没药十味中药组成，临床常联合手术及激素类药物治疗子宫内膜异位症。子宫内膜异位症长期管理中国专家共识2018中提及中医中药的治疗[5]，但未提供相关证据。早期的相关Meta分析较少且样本量小[6-7]，循证医学证据不足。本研究采用Meta分析对少腹逐瘀汤加减联合西医疗法治疗EM的随机对照试验进行分析总结，旨在为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索中文数据库中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、CBM数据库，英文数据库：PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science;检索有关少腹逐瘀汤加减联合西医治疗EM的随机对照试验（RCT），检索时限为建库至2020年4月。使用主题词与自由词结合的检索方式。中文检索词：子宫内膜异位症、卵巢子宫内膜异位囊肿、巧克力囊肿、少腹逐瘀、随机等;英文检索词为：Endometriosis、Endometrioma$、Shao-Fu-Zhu-Yu、Shaofu zhuyu decoction、Shaofu zhuyu capsule、Shaofu zhuyu granule、SFZYD formulation、Sobokchugeo-tang、Randomized等。

1.2 納入标准

1.2.1 研究类型 少腹逐瘀汤加减联合西医疗法治疗EMs的RCTs，发表语种为中文和英文。

1.2.2 研究对象 根据诊断标准诊断为子宫内膜异位症的患者。

1.2.3 干预措施 观察组为少腹逐瘀汤加减联合西医治疗，对照组为单纯西医治疗（手术、屈螺酮炔雌醇、甲羟孕酮、地诺孕素、米非司酮、GnRH-a、孕三烯酮等）。

1.2.4 质量评价标准 使用Cochrane手册5.2.0中的RCT偏倚风险评估工具，从随机序列的产生、分配隐藏、是否实施盲法、有无选择性报告及失访等方面评价，由2名研究者独立进行并相互核对。

1.3 排除标准

1）观察组与对照组西医疗法不同的研究;2）重复发表的文献;3）干预时长不明确的文献;4）无法提取出结局指标数据的文献。

1.4 诊断标准 经专业医生评估，结合辅助检查，符合《子宫内膜异位症的诊治指南》的诊断要求[3]。

1.5 资料提取

2名研究者严格按照筛选标准独立的筛选文献、进行资料提取并相互核对。若有意见不统一则与第三位研究者商讨决定。提取的内容为：1）文献的基本信息：作者、年份、题目、文献来源等;2）偏倚风险评价要素：随机方法、盲法等;3）干预措施：药物名称、干预时长等;4）结局指标。

1.6 统计分析

使用RevMan 5.3软件对纳入的研究进行处理分析。计数资料采取相对危险度（RR），计量资料采取均方差（MD）表示，单位不统一时转化单位后再进行统计分析，均采用95%置信区间表示结果。采用χ2检验及I2定量评价异质性，若无明显异质性（P>0.1，I2<50%），则使用固定效应模型进行Meta分析;反之，则采用亚组分析或敏感性分析等方法探讨异质性来源;在排除显著的临床异质性时，使用随机效应模型进行处理。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共获144篇相关研究，经剔重、初筛、复筛后最后纳入11篇[8-18]。文献筛选过程见图1。

2.2 纳入研究表

纳入11篇国内文献，共1 003例患者，其中观察组503例，对照组500例。其中3篇疗程为6个月，其余均为3个月。结局指标：10篇报道了总有效率，4篇报道了痛经视觉模拟评分法（VAS）评分，4篇报道了盆腔包块大小，4篇检测了性激素水平，6篇检测了CA125水平，7篇报道了不良反应发生率。纳入文献的基本情况见表1。

纳入研究的文献质量评估：纳入的11篇RCT中，5篇采用随机数字表，其余仅文字提到随机;均未报道分配隐藏;均未实施盲法;均无失访数据。具体纳入研究偏倚风险评价结果见图2～3。

2.3 总有效率的Meta分析

参照《疾病临床诊断和疗效标准》[19]，符合以下标准时，认定为有效：患者临床症状消失或缓解，盆腔包块缩小或无增大，停药3个月患者临床症状未加重;符合以下标准时，认定为无效：患者临床症状和体征均未改善，甚至加重。

共纳入10个RCT包括933例患者[8-15，17-18]。固定效应模型Meta分析结果显示，少腹逐瘀汤加减联合西医组总有效率明显高于单纯西医组（RR=1.21，95%CI为1.15～1.28，P<0.000 01）。见图4。

2.4 痛经VAS评分的Meta分析

共纳入4个RCT包括397例患者[8-9，15，18]。异质性检验结果显示组间存在高度异质性（P<0.000 01，I2=94%）。分析异质性来源可能为西药种类不同，根据西药种类进行亚组分析，GnRH-a组固定效应模型（P=0.29，I2=10%）Meta分析结果显示：少腹逐瘀汤加减联合西医组痛经VAS评分低于单纯西医组（MD=-0.45，95%CI为-0.52～-0.38，P<0.000 01）。非GnRH-a组固定效应模型（P=0.69，I2=0%）Meta分析结果显示：少腹逐瘀汤加减联合西医组痛经VAS评分低于单纯西医组（MD=-1.35，95%CI为-1.60～-1.11，P<0.000 01）。见图5。

2.5 盆腔包块大小的Meta分析

共纳入4个RCT[9，15-16，18]，包括381例患者。随机效应模型Meta分析结果显示：少腹逐瘀汤加减联合西医组盆腔包块小于单纯西医组（MD=-1.06，95%CI为-1.59～-0.52，P=0.000 1）。见图6。

2.6 性激素水平的Meta分析

2.6.1 FSH水平 4个RCT380例患者报道了FSH水平[8-9，13，16]。随机效应模型Meta分析结果显示：少腹逐瘀汤加减联合西医组与单纯西医组FSH水平差异无统计学意义（MD=-1.34，95%CI为-2.69～0.02，P=0.05）。见图7。

2.6.2 LH水平 4个RCT（380例患者）报道了LH水平[8-9，13，16]。随机效应模型Meta分析结果显示：少腹逐瘀汤加减联合西医组LH水平低于单纯西医组（MD=-0.68，95%CI为-1.05～-0.32，P=0.000 3）。见图8。进行敏感性分析剔除1篇文献后，组间异质性明显降低（P=0.28，I2=22%），使用固定效应模型进行合并，结果显示差异有统计学意义（MD=-0.55，95%CI为-0.67～-0.43，P<0.000 01）。见图9。

2.6.3 E2水平 4个RCT（380例患者）报道了E2水平[8-9，13，16]。随机效应模型Meta分析结果显示：少腹逐瘀汤加减联合西医组E2水平低于单纯西医组（MD=-16.26，95%CI为-19.80～-12.73，P<0.000 01）。見图10。进行敏感性分析剔除1篇研究后，组间异质性下降（P=0.22，I2=35%），使用固定效应模型进行合并，结果显示差异有统计学意义（MD=-15.23，95%CI为-17.15～-13.31，P<0.000 01）。见图11。

2.7 血清CA125水平的Meta分析

共纳入6个RCT包含497例患者[9-10，14，16-18]。根据是否手术进行亚组分析，手术组随机效应模型（P=0.14，I2=55%）Meta分析结果显示：少腹逐瘀汤加减联合西医组痛经VAS评分低于单纯西医组（MD=-4.37，95%CI为-8.28～-0.46，P=0.03）。非手术组随机效应模型（P<0.000 01，I2=99%）Meta分析结果显示：少腹逐瘀汤加减联合西医组血清CA125水平低于单纯西医组（MD=-11.05，95%CI为-20.61～-1.48，P=0.02）。见图12。

2.8 不良反应的Meta分析

共7个RCT提及不良反应[8-10，13，15，17-18]，其中2项研究报道观察组与对照组均无不良反应发生[8-9]，剩余5项研究报告了不良反应发生的数量，常见的不良反应有胃肠道反应、阴道不规则出血、潮热、盗汗等，罕见不良反应包括肝功能异常、皮肤发红、皮肤瘙痒、痤疮、乳房胀痛、头晕头痛等。固定效应模型Meta分析结果显示：2组的不良反应发生率差异无统计学意义（RR=0.63，95%CI为0.40～1.00，P=0.05）。见图13。

2.9 敏感性分析和发表偏倚

经逐个检查每项研究，发现本研究结果未发生方向性改变，提示结果比较稳定。对总有效率绘制漏斗图进行发表偏倚检验，图像不完全对称。见图14。提示可能存在发表偏倚。

3 讨论

3.1 EMs的研究现状

EMs为育龄期女性常见病、多发病，发病机制可能与经血逆流、体腔上皮化生、在位内膜、遗传、免疫炎症及雌孕激素受体表达异常有关[3，20-21]。临床采用手术或联合激素类药物治疗，如口服避孕药（如屈螺酮炔雌醇）、高效孕激素（如甲羟孕酮、地诺孕素）、孕激素受体拮抗剂（如米非司酮）、GnRH-a（如亮丙瑞林）、孕三烯酮等。中医认为，EMs属“癥瘕”范畴，基本病理基础为血瘀[22]，瘀血内阻胞宫、冲任则气血不通形成癥瘕，不通则痛故而痛经。《素问·至真要大论》曰：“坚者削之……结着散之。”[23]故以活血化瘀为基本治则。少腹逐瘀汤作为治疗瘀阻少腹的经典方剂，功擅活血祛瘀，温经止痛。《医林改错》载：“此方治少腹积块疼痛……或疼痛而无积块，或少腹胀满……皆能治之，效不可尽述。”[24]方中小茴香、肉桂、干姜温经散寒，理气活血;当归、赤芍化瘀行血;蒲黄、五灵脂、延胡索、没药、川芎行气活血止痛，诸药合用，共奏温通化瘀、散结定痛之效。临床应用其治疗EM疗效确切[25]。动物实验表明，少腹逐瘀汤治疗EM痛经的分子机制可能为通过抑制异位组织中GPER-2mRNA及MAPK、STAT1蛋白的表达，降低相关炎症介质及疼痛介质含量从而减轻疼痛[26]。王金霞等[27]研究表明少腹逐瘀汤可通过调节MAPK/ERK信号通路中关键分子治疗EM。

3.2 临床意义分析

本研究对纳入的11篇研究行Meta分析，结果显示总有效率;痛经VAS评分（GnRH-a组）及（非GnRH-a组）;盆腔包块大小;LH水平;E2水平;盆腔包块，差异均有统计学意义。研究结果提示少腹逐瘀汤加减联合西医疗法可有效提高总有效率、降低痛经VAS评分、盆腔包块大小、性激素水平（LH、E2）、血清CA125水平且不增加不良反应发生率。

3.3 研究的局限性

本研究存在一定的局限性：1）纳入研究的用药种类、剂量及疗程不完全一致，临床异质性较大;2）纳入人群的内异症分期（r-AFS）可能不同，导致异质性增大;3）纳入文献质量偏低，均未对分配隐藏及盲法进行报道;4）纳入11个RCT，文献数量较少，且均在中国进行，可能存在发表偏倚。

3.4 研究改进意见

当前证据显示，少腹逐瘀汤联合西医治疗EMs具有缓解疼痛、控制包块、降调LH、E2及血清CA125水平且较安全的特点。但受纳入文献数量及质量的限制，未进行EMs相关其他指标的评价。今后研究可补充少腹逐瘀汤加减对EMs患者术后的复发率、不孕患者的妊娠率及慢性盆腔痛的评价。临床还需开展更多高质量、大规模的随机对照试验，为临床提供更强有力的循证医学证据。

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（2020-05-13收稿 责任编辑：张雄杰）