基于网络药理学-分子对接研究益气逐淤汤针对胃癌的作用机制

张颖 邱汉波 侯恩存 覃凤飞 郭东霖 周尧红 赵艺蔓 郑景辉

摘要 目的：通過网络药理学-分子对接方法研究益气逐瘀汤针对胃癌的作用机制。方法：通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、中医百科全书数据库（ETCM）获得益气逐瘀汤所有药物的化学成分和作用的有关靶点，通过GeneCards、OMIM、GEO数据库筛选出胃癌的靶点，通过运用R语言取交集进行维恩分析，对得到的靶点导入Cytoscape 3.7.2软件中，构建活性成分靶点网络，并将其导入String数据库，构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并利用Cytoscape 3.7.2中的Bisogenet插件进行网络拓扑分析。同时运用R语言Bioconductor平台对益气逐瘀汤治疗胃癌的潜在靶点进行基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析，并将结果导入Cytoscape 3.7.2软件中绘图，得到KEGG网络关系图。运用分子对接软件Autodock vina，将核心靶点与活性成分对接，最后用Plmoy绘制图片。结果：共得到216个化学成分和1 105疾病靶点，其中交集靶点38个。关键靶点包括IL-6、MMP9、PTGS2.GO功能分析主要与脂多糖的表达，氧化酶还原活性等有关。KEGG分析显示益气逐瘀汤治疗胃癌主要是通过IL-17、TNF、核因子κB、TLR和癌症相关信号通路发挥作用。分子对接结果显示与MMP9结合性能最好。结论：益气逐瘀汤治疗胃癌是通过多成分、多靶点来发挥作用，为进一步研究其作用机制奠定了基础。

关键词 网络药理学;分子对接;益气逐瘀汤;胃癌;作用通路;靶点;作用机制;信号通路

Research of the Mechanism of Yiqi Zhuyu Decoction in the Treatment of Advanced Gastric Cancer Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

ZHANG Ying，QIU Hanbo，HOU Encun，QIN Fengfei，GUO Donglin，ZHOU Yaohong，ZHAO Yiman，Zheng Jinghui

（Ruikang Hospital，Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning 530000，China）

Abstract Objective：To study the mechanism of“Yiqi Zhuyu Decoction” in the treatment of advanced gastric cancer based on network pharmacology and molecular docking.Methods：Through the TCM System Pharmacology Database and Analysis Platform （TCMSP） and the Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine Database （ETCM），we obtained the relevant targets of the chemical composition and action of all medicines of Yiqi Zhuyu Decoction，and screened out the targets of gastric cancer through GeneCards，OMIM，and GEO databases Point，by using the R language to take the intersection for Venn analysis，imported the obtained target into Cytoscape 3.7.2 software，constructed the active ingredient target network，and imported it into the String database to construct the protein-protein interaction （PPI） network.And we used the Bisogenet plug-in in Cytoscape 3.7.2 to analyze the network topology.At the same time，we used the R language Bioconductor platform to perform GO analysis and KEGG analysis on the potential targets of Yiqi Zhuyu Decoction in the treatment of gastric cancer，and import the results into Cytoscape 3.7.2 software for drawing，and obtained the KEGG network relationship diagram.We used the molecular docking software Autodock vina to dock the core target with the active ingredient，and finally draw the picture with Plmoy.Results：A total of 216 chemical components and 1 105 disease targets were obtained，of which 38 were intersection targets.The key targets include IL-6，MMP9，PTGS2.GO function analysis was mainly related to the expression of lipopolysaccharide，oxidase reduction activity and so on.KEGG analysis showed that Yiqi Zhuyu Decoction treats gastric cancer mainly through IL-17，TNF，nuclear factor-κB，TLR and cancer-related signal pathways.The molecular docking results showed the best binding performance with MMP9.Conclusion：Yiqi Zhuyu Decoction treats gastric cancer through multiple components and multiple targets，laying a foundation for further research on its mechanism of action.

Keywords Network pharmacology; Molecular docking; Yiqi Zhuyu Decoction; Gastric cancer; Pathway of action; Target; Mechanism of action; Signal pathway

中图分类号：R289.5;R735.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.014

胃癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，近年来发病人群呈上升趋势。中国胃癌发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的42.6%和45%，在全球183个国家中位于发病率第5位，死亡率第6位[1]。胃癌的发病原因相对复杂，与地域环境和饮食生活条件，幽门螺杆菌感染，遗传和基因等有很大的关系。胃癌发病相对隐匿，大多数患者发病时已到中晚期阶段，目前胃癌仍以手术治疗为主，但手术后多有消化道功能恢复缓慢，免疫功能紊乱等多种并发症，严重影响患者的生命质量和临床疗效[2]。有研究资料表明，益气逐瘀汤在改善胃癌患者胃肠功能，提高患者免疫功能具有較好效果[3]。

益气逐瘀汤由白术，当归，川芎，红花，桃仁，熟地黄，黄芪，人参，升麻，甘草组成，具有活血化瘀，益气补血的功效。方中白术燥湿健脾，利尿消肿;当归活血化瘀，调经止痛;川芎活血祛瘀，祛风止痛;红花活血通经，散瘀止痛;桃仁活血祛瘀，润肠通便;熟地黄滋阴补血，益精填髓;黄芪补气固表，利尿消肿;人参补脾益肺，复脉固脱;升麻升阳举陷，清热解毒;甘草和中缓急，调和诸药。目前，大多数研究通过临床观察研究益气逐瘀汤治疗胃癌的作用机制，由于中药成分的复杂性及胃癌基因的多样性，尚缺乏益气逐瘀汤针对胃癌的药理学研究，本研究进一步通过网络药理学-分子对接方法来探讨益气逐瘀汤在胃癌治疗方面的作用机制。

1 资料与方法

1.1 益气逐瘀汤活性成分的筛选

根据中药综合数据库中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）（http：//183.129.215.33/tcmid/search/）和中医百科全书数据库（ETCM）（http：//www.nrc.ac.cn：9090/ETCM/index.php/Home/Index/）搜集所有益气逐瘀汤的药物，包括白术，当归，川芎，红花，桃仁，熟地黄，黄芪，人参，升麻，甘草。根据药动学中口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，类药性（Drug Likeness，DL）≥0.18对益气逐瘀汤中的药物进行筛选，最终得到符合条件的活性成分[4-5]。

1.2 胃癌靶点的构建

通过胃癌的检索词gastric carcinoma，检索GeneCards数据库（https：//www.genecards.org/）和OMIM数据库（https：//www.omim.org/），剔除重复后整合，获得有关胃癌的疾病靶点。

1.3 GEO数据库筛选胃癌差异基因

首先从GEO数据库（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）检索胃癌患者的差异基因，其次运行R语言的Limma包和pheatmap包，进行运算和分析，筛选Log FC的绝对值和校正后的P值获得胃癌差异基因，其中Log FC的绝对值>1，校正后的P值<0.05。

1.4 构建益气逐瘀汤药物-胃癌靶点的交集

将筛选得到的益气逐瘀汤相关药物靶基因与胃癌疾病靶基因的数据导入R语言，通过运行R语言中的VennDiagram包生成韦恩图，映射得出益气逐瘀汤治疗胃癌的疾病靶基因，剔除与益气逐瘀汤无关的疾病靶基因和胃癌不匹配的成分，最后获得益气逐瘀汤药物-胃癌靶点的交集靶点数据库。为了更好地验证益气逐瘀汤在改善胃癌术后患者胃肠功能和Th1/Th2免疫漂移，提高胃癌患者的中医证候积分和免疫指标水平，将216个益气逐瘀汤化学成分相关靶点和1 105个胃癌靶点为节点，创建益气逐瘀汤药物-胃癌靶点相互交集的韦恩图[6-7]。

1.5 益气逐瘀汤活性成分靶点网络的构建及靶点蛋白质-蛋白质相互作用分析

将益气逐瘀汤药物-胃癌的交集靶点导入Cytoscape 3.7.2软件中，构建益气逐瘀汤针对胃癌的直接或者间接作用的化合物-靶点相互作用网络关系图，再把交集靶点导入String数据库（https：//string-db.org/cgi/input.pl），限定物种为人，minimum required interaction score设置为0.40，提取文件中的Node1，Node2，Combined score，再将文件导入Cytoscape 3.7.2绘制网络图，利用节点大小表示度值大小，节点粗细表示结合分数大小。并利用Cytoscape 3.7.2中的Bisogenet插件[7]，选取DIP，BIOGRID，HRPD，INTACT，MINT，BIND 6个数据库，构建益气逐瘀汤化合物成分与疾病靶点的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，通过拓扑分析筛选出核心网络。

1.6 关键靶点基因的基因本体（GO）富集分析和基因相互作用京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析

通过R语言和Bioconductor平台（https：//www.bioconductor.org/）搜索药物-疾病靶点基因的基因ID，在R语言中安装“colorspace”“stringi”“ggplot2”“DOSE”“clusterProfiler”“enrichplot”包，最后导出GO富集分析表格，输出结果并绘制barplot柱状图和dotplot点图。运用Cytoscape 3.7.2软件[8]，将交集的作用靶点输入软件作图，得到KEGG通路分析，并进一步解释说明靶点蛋白在信号通路中的作用。

1.7 分子对接

分子对接方法是从已知结构的配体（靶蛋白或活性位点）和配体出发，通过化学计量学方法模拟分子的几何结构和分子间作用力来进行分子间相互作用的识别，并预测受体—配体的复合物结构的一种方法，其已成为与高通量筛选互为补充的寻找先导化合物的方法[9]。本研究首先从TCMSP中选取益气逐瘀汤主要成分，选取PPI度值前三位的靶点蛋白，并从RCSB蛋白数据库（http：//www.rcsb.org/pdb/home/home.do）选取上述靶点蛋白的配体结构，并用Pymol对配体进行去除水分子和原配体结构处理，最后用Autodock vina软件进行分子对接，取能量得分最高的作为分子对接结果。

2 结果

2.1 益气逐瘀汤活性成分的筛选

益气逐瘀汤10味中药的化学成分中白术7个，川芎7个，当归2个，甘草92个，红花22个，黄芪20个，人参22个，升麻17个，熟地黄2个，桃仁23个，共纳入216个活性成分。

2.2 胃癌靶点的构建

通过检索GeneCards数据库获得胃癌基因9 408个，检索OMIM数据库获得基因靶点248个，最后剔除重复后整合获得胃癌基因9 208个。

2.3 GEO数据库筛选胃癌差异基因

计算机检索GEO数据库，下载编号为“GSE118916”的举证文件和编号为“GPL15027”的平台文件“GPL15027”，包含15个胃癌样本和15个正常样本基因测序数据，差异表达基因的筛选条件为Log FC>1，校正后的P值<0.05，最后获得上调基因511个，下调基因632个。见图1～2。

2.4 构建益气逐瘀汤药物-胃癌靶点的交集

共抽离出38个交集靶点，即是益气逐瘀汤治疗胃癌的候选靶点。见图3。

2.5 益气逐瘀汤活性成分靶点网络的构建及靶点PPI分析

益气逐瘀汤化合物靶点网络剔除重复后一共包含171个节点，其中化合物节点133个，靶点节点38个，和304条边，外周节点代表益气逐瘀汤药物的化合物分子，矩形节点代表药物和疾病的交集靶点，每条边表示化合物分子与靶点之间的相互作用关系。见图4。将益气逐瘀汤中的关键靶点导入String数据库，限定物种为人，将结果导入Cytoscape软件中作图，得到PPI网络图。见图5。节点代表不同的蛋白质，边代表蛋白质之间的相互作用，节点的大小代表该节点度值的大小，度值越大，节点越大。边的粗细代表结合分数，结合分数越大，边越粗。白细胞介素-6（IL-6），基质金属蛋白酶9（MMP9），前列腺素G/H合酶2（PTGS2）度值排名靠前，为益气逐瘀汤的3个关键靶点。

通过Cytoscape 3.7.2中的Bisogenet插件进行分析[8]，初步筛选出一个由2 311个节点和51 141条边组成的网络，将网络中度中心性DC>61作为初次筛选条件，得到一个由507个节点和20 513条边组成的网络，将介度中心性（BC）>600作为再次筛选条件，最终得到一个由85个节点和1 521条边组成的胃癌与益气逐瘀汤组成的网络。见图6。

2.6 关键靶点基因的GO富集分析和KEGG关系网络构建

2.6.1 关键靶点基因的GO富集分析

通过R语言Bioconductor平台对益气逐瘀汤治疗胃癌的潜在靶点进行GO分析，最终得到GO生信条目39条（P<0.05），选取生物过程（BP），细胞组分（CC），分子功能（MF）进行分析，生物过程（BP）共有479条条目，主要涉及脂多糖、细胞分子、离子水平、氧化应激、营养指标的表达，白细胞介素的突变等，细胞组分（CC）共有27个条目，主要涉及细胞膜，细胞顶部，细胞外基质，内质网等方面，分子功能（MF）共有40个条目，涉及氧化还原酶活性，细胞因子活性，蛋白激酶活性，趋化因子活性等方面，根据P值大小进行排序，最终选取前20条绘制条形图。见图7～9。

2.6.2 KEGG关系网络构建

KEGG通路分析结果显示，29个靶点富集在20条信号通路上，外周倒三角形节点代表信号通路，矩形节点代表靶点，每条边表示信号通路与靶点之间的相互作用关系，图形大小反映数量的多少，图形越大，说明数量越大。见图10。益气逐瘀汤治疗胃癌的机制主要与hsa04668：TNF信号通路，hsao4657：IL-17信号通路，hsa04064：核因子κB信号通路、hsa04620：TLR信号通路有关。

2.7 分子对接结果

首先选取PPI网络中度值最大的3个靶点为：MMP9，IL-6，PTGS2.与益气逐瘀汤中的主要活性成分进行分子对接，结合能分数见表1。结合能小于0，表示配体分子均能和受体蛋白结合，结合能小于-5时认为有较好的结合活性，结合能小于-7有较强的结合活性[10]，结合能越小对接越好[11]。其中Quercetin（槲皮苷）与MMP9，Baicaleln（黄芩苷）与PTGS2，Quercetin（槲皮苷）与PTGS2，Jaranol（华良姜素）与PTGS2结合性能较好。见图11。

3 讨论

胃癌是起源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，是由多因素参与、多靶点基因突变等导致的慢性复杂性疾病，其发病机制至今尚未明确[12]。胃癌在中医中属于“胃脘痛”“积聚”等，脾胃为后天之本，晚期胃癌多由久病體虚，正气亏虚形成瘀血，最终导致气虚血瘀，气虚血瘀型患者在胃癌患者中处于主导地位[13]。

本研究采用网络药理学-分子对接方法分析益气逐瘀汤中化合物与胃癌疾病靶标的相互作用网络，结合生物信息学对益气逐瘀汤中的药物成分，药效靶标及作用机制进行研究，结果发现益气逐瘀汤药物活性成分中有29个关键靶点，其中白术7个，川芎7个，当归2个，甘草92个，红花22个，黄芪21个，人参22个，升麻18个，熟地黄2个，桃仁23个。本研究搜集益气逐瘀汤中活性成分共8个，包括槲皮苷，华良姜素，黄芩苷等。其中黄芩、甘草、红花含有共同活性成分槲皮苷，槲皮苷（Quercitrin）是一种广泛存在于植物中的黄酮类单体化合物，具有抗氧化，抗肿瘤，降血糖，降血脂等多种药理作用[14]。槲皮苷对肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤均具有抑制作用[15]，陈龙云和柳叶[16]发现，槲皮苷可浓度依赖性地抑制胃癌细胞SGC790的成活，说明槲皮苷对SGC7901细胞具有一定的杀伤作用。流式细胞术检测结果表明，槲皮苷可诱导SGC7901细胞凋亡。同时，Western Blotting结果也证实，槲皮苷可诱导caspase-3激活，切割形成有活性cleaved caspase-3，进而诱导细胞凋亡。Mu等[17]发现黄芩苷能有效抑制胃癌细胞的生长和集落形成，诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期于S期，降低线粒体膜电位，并能下调Bcl-2蛋白和上调Bax蛋白的表达.甘草中的华良姜素属于甘草黄酮类化合物，其能够通过阻滞细胞周期、影响肿瘤细胞凋亡基因调控、抑制肿瘤细胞血管生成等机制抑制肿瘤细胞的增殖[18]。益气逐瘀汤中中药活性成分及其抗肿瘤作用较为复杂，有待进一步研究挖掘。

本研究最终得到关键靶点29个，发现益气逐瘀汤主要通过IL-6，MMP9，PTGS2等靶点发挥治疗胃癌的作用。IL-6基因的SNP位点在多种疾病中均有报道，俞丽芬等[19]报道IL-6可显著促进人胃腺癌细胞株AGS细胞的增殖，转录因子Stat3和蛋白激酶jak1都能在AGS细胞中被IL-6诱导激活，且Stat3的活性与IL-6的刺激有一定的剂量和时间依赖性，IL-6对AGS细胞具有增殖促进功能。基质金属蛋白酶9（MMP9）主要作用是降解细胞外基质（ECM）中的Ⅳ型胶原，使肿瘤突破原发部位正常基底膜，同时降解血管和淋巴管基底膜，使肿瘤细胞直接侵袭并进入血管淋巴管，参与肿瘤的侵袭与转移[20]。基質金属蛋白酶9在胃癌和癌旁组织中均可见阳性表达，且癌组织中的表达明显高于癌旁组织[21]。前列素内环氧化物合成酶（PTGS），又称环氧合酶。是催化花生四烯酸产生前列腺素的关键限速酶[22]。PTGS2是前列素内环氧化物合成酶的一种亚型，它可以促进肿瘤细胞增殖，抑制凋亡，诱导宿主免疫抑制，增加肿瘤细胞的侵袭能力，从而促进肿瘤细胞转移[23]。廖小文等[24]研究发现COX-2有可能通过上调VEGF-C的表达，进而促进微淋巴管的产生及淋巴结转移，COX-2可能在促使胃癌微淋巴管形成过程中起作用。

本研究发现益气逐瘀汤通过IL-17、肿瘤坏死因子（TNF）、核因子κB、TLR和癌症相关信号通路发挥作用，这类通路与肿瘤免疫调节有重要关系。研究表明，白细胞介素-17（IL-17）是重要的促炎症介质，该家族由6名成员组成，分别是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（又名IL-25）和IL-17F。其中IL-17A和IL-17F在辅助性T细胞17（Th17）细胞免疫中发挥重要作用。IL-17A和IL-17F具有50%的同源性，它们可组成同源二聚体或者异源二聚体与IL-17RA/IL-17RC结合，通过信号转导复合体IL-17R-Act1-TRAF6激活下游核因子κB和有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路[25]。有研究发现黄芩、甘草、红花中含有的槲皮苷成分可以通过抑制MAPK和TRPM7通道诱导AGS细胞凋亡[26]，诱导AGS细胞形态变化并降低总生存能力[27]，从而发挥抗肿瘤作用。肿瘤坏死因子为单核巨噬细胞系统产生的蛋白质，此种蛋白质可导致动物和人等多种生物的肿瘤细胞出现细胞静止和毒性作用，且此种蛋白质为调节机体炎症和免疫的重要因子[28]。江波等[29]研究者发现，提示槲皮素可通过上调血清TNF-α水平和（或）下调TGF-α水平，增强机体的免疫功能，进而达到抑制肿瘤的目的，这与本研究富集在TNF信号通路的结论是相吻合的。核因子κB是一种普遍存在的转录因子，属于核因子κB/Rel蛋白家族，可介导免疫应激、炎症反应等，近年研究显示，核因子κB在多种肿瘤中呈高表达，其表达参与细胞增殖、侵袭行为、凋亡抑制和血管形成等[30-31]。核因子κB信号激活后抗胃癌凋亡的分子机制是直接调控下游靶基因表达，如可通过调控Bcl2家族蛋白及caspase家族蛋白发挥抗凋亡作用[32]。此外，核因子κB参与炎症反应的各个阶段，通过诱导基因表达，促进细胞因子的释放进而参与炎症反应[33]。核因子κB通路是联系炎症和胃癌的重要纽带[34]。韩耀伦等[35]研究发现，黄芩苷可通过多种信号通路发挥其生物学效应，在抑制炎症反应中，可通过抑制TLR4/核因子κB信号通路发挥抑制炎症反应的作用。Toll样受体（TLR）不仅与肿瘤的生长和免疫抑制有关，还与细胞凋亡及免疫系统的激活相关[36]。TLR一方面可通过识别配体产生固有免疫应答和适应性免疫应答，另一方面又可以通过细胞因子促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡及促进肿瘤细胞免疫逃逸[37]。胃癌上皮细胞表达多种TLRs，目前以TLR4在胃癌中的作用研究较为深入[38]。贺娜等[39]研究确认了TLR4/核因子κB信号通路可能在胃癌中起促进肿瘤进展的作用，并与Hp感染相关胃癌的发生有密切联系，该信号通路相关分子检测可能成为胃癌预后判断的参考指标。

本研究通过分子对接方法发现，益气逐淤汤中的活性成分与PTGS2，MMP9，IL-6有较好的结合活性，其化合物治疗胃癌的生物活性需要进一步的生物实验验证。

综上所述，本研究通过网络药理学-分子对接方法研究益气逐淤汤针对胃癌的作用机制。发现益气逐瘀汤治疗胃癌是通过多成分、多靶点，多靶点来发挥作用。网络药理学的迅速发展体现了现代生物医药模式的转变，但本研究仍存在中药（复方）毒理机制研究相对较少，中药生物利用度、中药组织分布等影响药效方面的研究相对不足，以及多味中药的体内相互作用机制不确切等有待解决的关键问题[5]。

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（2020-05-25收稿 责任编辑：张雄杰）