重组人血管内皮抑制素联合TP化疗治疗晚期卵巢上皮性癌的临床疗效及对免疫功能和预后的影响

周晓亮，张晓伟，付改玲

河南科技大学第一附属医院妇科，河南 洛阳 471000

卵巢上皮性癌来源于卵巢表面的生发上皮，是女性生殖系统肿瘤中最常见的恶性肿瘤，病死率极高。由于此病早期临床症状隐匿，不具备特异性，大部分患者在肿瘤发展至中晚期才得以确诊，但此时患者已错过了最佳治疗时机，增加了临床治疗难度，在采用传统的肿瘤细胞灭活术前进行顺铂+紫杉醇（TP）方案辅助化疗，效果并不理想。多项研究表明，卵巢上皮性癌患者术后进行TP方案辅助化疗的同时可联合其他药物治疗，有助于提高临床疗效。重组人血管内皮抑制素（endostatin，ES）是一种人工合成的血管内皮生长因子特异性抑制剂，可阻断信号转导，抑制肿瘤血管、淋巴管的生成。本研究旨在探讨ES联合TP方案化疗治疗晚期卵巢上皮性癌患者的临床疗效及对免疫功能和预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年5月至2018年5月在河南科技大学第一附属医院接受治疗的卵巢上皮性癌患者的病历资料。纳入标准：①年龄32～71岁；②均经实验室检查、影像学检查确诊为卵巢上皮性癌；③全腹部、胸部CT检查及发射型计算机断层扫描（emission computed tomography，ECT）检查资料完整；④经腹腔镜或影像学评分无法直接行肿瘤细胞减灭术；⑤生存期≥6个月。排除标准：①患有严重免疫功能障碍或合并器官衰竭；②肿瘤出现远处转移；③合并卵巢恶性畸胎瘤、卵巢颗粒细胞瘤等卵巢恶性肿瘤。依据纳入和排除标准，本研究共纳入62例卵巢上皮性癌患者，按治疗方法不同分为对照组32例和观察组30例。对照组患者年龄35～71岁，平均（47.87±3.82）岁；临床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期13例。观察组患者年龄32～69岁，平均（44.52±3.10）岁；临床分期：Ⅲ期 18例，Ⅳ期 12例。两组患者年龄、临床分期比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者采用TP方案化疗，具体方法如下：紫杉醇135 mg/m加入500 ml生理盐水中，静脉滴注3 h；顺铂70 mg/m加入500 ml生理盐水中腹腔内灌注。化疗前水化，化疗期间对患者予以补液支持治疗，并记录24 h尿量，若发生不良反应对症处理。每21天为一个疗程，连续化疗3个疗程。

观察组患者在对照组的基础上联合ES治疗，具体方法如下：ES 7.5 mg/m加入250 ml生理盐水中，静脉滴注，连续使用14天，间隔7天，每21天为1个疗程，持续3个疗程。

两组患者在3个疗程结束后3周内进行肿瘤细胞灭活术，根据术后病理检查结果再进一步化疗。

1.3 观察指标

①采用实体瘤近期疗效评价标准评价两组患者治疗后的临床疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、病情进展（PD）共4个等级。CR：已知所有病灶消失；PR：病灶直径总和缩小30%及以上；PD：病灶直径总和增大20%或出现新病灶；SD：病灶增大不及PD，病灶缩小不及PR。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②免疫功能评估：两组患者在治疗结束前1天及术后2周采用免疫荧光染色法及流式细胞仪检测T细胞（CD3、CD4、CD8）、自然杀伤（natural killer，NK）细胞及免疫蛋白[免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgM、IgG]。③比较两组患者围手术期指标，包括术中腹腔积液量、术中出血量、手术时间及术后残留病灶。④治疗结束后，以电话随访及门诊复诊的方式对62例卵巢上皮性癌患者进行为期2年的随访，详细记录两组患者治疗后无进展生存期（progression-free survival，PFS），即患者开始接受治疗至疾病发展或因肿瘤增大、转移死亡的时间；总生存期（overall survival，OS），即患者开始治疗到最后一次随访或患者死亡的时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者总有效率为73.33%（22/30），高于对照组的46.88%（15/32），差异有统计学意义（χ=4.504，P﹤0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者免疫功能各项指标比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，观察组患者T细胞（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）、NK细胞及免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均升高，对照组患者T细胞（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）、NK细胞及免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均降低，且观察组患者上述指标均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者 T细胞、NK细胞及免疫蛋白水平的比较

2.3 手术情况的比较

两组患者术中腹腔积液量、术中出血量、手术时间比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；对照组术后残留病灶﹥2 cm患者比例高于观察组，差异有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 两组患者手术情况的比较

2.4 预后的比较

对两组患者进行为期至少2年的门诊复查及电话随访，回访率100%。观察组患者2年内死亡3例，2年总生存率为90.00%（27/30）；对照组患者2年内死亡10例，2年总生存率为68.75%（22/32）；观察组患者2年生存率高于对照组，差异有统计学意义（χ=4.219，P=0.040）。观察组患者2年无进展生存率为83.33%（25/30），高于对照组的59.38%（19/32），差异有统计学意义（χ=4.314，P=0.038）。（图1、图2）

图1 观察组（n=30）和对照组（n=32）患者的OS曲线

图2 观察组（n=30）和对照组（n=32）患者的PFS曲线

3 讨论

化疗作为晚期卵巢上皮性癌治疗中的重要组成部分，已被越来越多的患者所接受，逐渐广泛应用于妇科临床。但化疗药物存在一系列不良反应，在杀灭肿瘤细胞的同时也会损伤正常细胞，降低患者机体免疫力，不利于维护化疗效果，降低患者生存率。

ES是重要的血管生成抑制剂，可通过抑制内皮细胞的迁移，促进其凋亡，达到抗血管生成的作用。王小艳等发现，ES联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者可提高胸腔积液缓解率，延长患者生存期，有较高的临床价值。罗菊玉报道中，将ES联合TP方案运用于晚期卵巢上皮性癌患者中，不会增加化疗的不良反应，可取得较好的临床疗效，增加ES治疗患者的总有效率为81.80%，远高于单纯采用TP方案治疗患者的45.50%。本研究对62例晚期卵巢上皮性癌患者的临床资料进行整理分析发现，观察组患者总有效率高于对照组（P﹤0.05），表明增加ES治疗后，临床疗效得到显著提高。分析其原因：化疗药物联合ES治疗后，肿瘤血管密度降低，血流减少，肿瘤退缩，治疗效果更佳。

有研究资料表明，患者机体内出现肿瘤后，机体抗肿瘤机制主要为细胞免疫，而T细胞亚群中CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK 细胞群在肿瘤免疫中具有调控作用，在免疫抑制状态下，上述细胞水平均会下降；而ES联合TP治疗后，上述细胞水平均会升高，这与本研究结果一致。本研究得出，TP治疗后，患者免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均下降（P﹤0.05），在增加ES治疗后，患者免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均较治疗前升高（P﹤0.05），这与Kalinina等研究结果相似。随着肿瘤发展，体液免疫指标下降，患者进行化疗的同时体液免疫功能受损，导致体液免疫各项指标水平均有不同程度的下降，可见ES有助于保护患者免疫功能，将其与化疗药物联用可起到减少化疗药物对患者免疫功能损伤的作用。

目前关于术前新辅助化疗对患者手术的影响尚不明确，但有学者认为新辅助化疗可降低肿瘤负荷，减少肿瘤与周围正常组织粘连的概率。本研究中，无论是单纯TP化疗还是联合ES新辅助化疗，两组患者的手术疗效相当，但联合ES化疗患者术后残留病灶更小，表明联合ES化疗有助于提高术中病灶切净率，但对手术其他指标的影响还有待研究。

李苏霞等研究报道中，TP组及联合ES组患者的3年总生存率分别为63.10%、86.80%。在本研究结果中，观察组与对照组患者2年总生存率分别为90.00%、68.75%，与上述研究结果类似。可见ES与TP的协调作用，可有效提高患者生存率。

综上所述，ES联合TP化疗，可提高晚期卵巢上皮性癌患者临床疗效、免疫功能，延长生存时间，具有一定的临床应用价值。