疫苗冷链发展现状

彭文聪，刘宝林

（上海理工大学生物系统热科学研究所，上海 200093）)

0 引言

疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品，即将病原微生物及其代谢产物，经过人工减毒、灭活等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂[1-2]。人类通过接种疫苗，刺激人体自身的免疫系统来抵抗疾病已经有超过200年的历史。据世界卫生组织报告称，接种疫苗每年可防止200万至300万人死亡[3]。因此，疫苗是预防传染病最具成本效益的方法之一。尤其是现如今，全球各国受到了新冠疫情的袭击，使得全球经济、文化以及人民健康受到很大影响。因此，疫苗是从根本上解决这一疫情的唯一方法。目前，全球疫苗研制有了很大的进展，中国、美国、英国等国家均已成功研制出了新冠疫苗并投入使用。但相当一部分国家地区缺少储存或运输疫苗的装置[4]，使得疫苗在这些地区的使用受到很大的限制。

1 疫苗冷链

1.1 概述

疫苗是一种生物制品，其主要成分为蛋白质或某些微生物，因此对温度和湿度有严格的要求[5]，一般储存在2～8 ℃的环境中。如果没有在规定温湿度下储存，可能造成以下问题：1）保质期缩短；2）制品活性降低；3）完全失效；4）产生毒素。因此疫苗冷链便应运而生。疫苗冷链，是指为保障疫苗质量，从生产企业到接种单位，均在规定的温度条件下储存、运输和使用的全过程[6]。我国疫苗冷链运转模式如图1所示。

图1 我国疫苗冷链运转模式

1.2 疫苗冷链的构成

疫苗冷链由恒温生产、低温贮藏、低温运输及配送和低温使用4个环节构成。

恒温生产：适宜、稳定的环境温度对于疫苗生产是必需的。通常是在恒温室中完成生产的，因此恒温室的温度控制精度及房间内温度的均匀度为疫苗产品生产的重要条件[7]。

低温贮藏：根据疫苗的种类和功能等，需要在不同的温度下贮藏（表1），与图中的数据相比，最近辉瑞公司的新冠疫苗贮藏条件达到-70 ℃。这对疫苗的保护是十分有利的。

表1 部分疫苗产品的贮藏温度

低温运输及配送：在短、中及长途运输过程中应尽量维持疫苗产品的低温状态。低温输送工具通常包含有冷藏汽车、集装箱、冷藏船等。低温运输对于保证疫苗的质量是至关重要的，因为运输过程中温度的变化往往会导致疫苗品质下降甚至失效，因此运输工具除了提供要求的低温环境外，还必须保证环境温度、湿度等条件的稳定。

低温使用：疫苗产品进入最后接种环节的冷冻储藏和使用，均需要按照国家标准和法规，进行严格的温度监控，保证疫苗的有效性。

1.3 冷链设备的制冷方式

由于能源供应的不同，冷链设备的制冷方式主要分为两种[8-9]。一种是主动制冷，即有源型制冷，一种是被动制冷，即无源型制冷。国内的冷链设备大都为主动制冷，即通过本身带有的装备发电机制冷[10]，因此相对来说存在可利用容积小、能耗高、效率低以及噪音大等缺点。而蓄冷箱属于被动制冷，主要通过蓄冷材料的潜热来维持箱内的温度。因此具有成本低、能源利用率高等优点[11]。一般而言蓄冷箱包含保温箱、相变材料、蓄冷剂和温度监控设备。使用多层复合结构的保温箱箱体，往相变材料添加金属纳米粒子或者利用微胶囊技术解决相变材料泄露的问题以及采用合适的蓄冷剂摆放方式等[12]，这一些操作都能更好维持储存疫苗环境温度的稳定，从而改善冷链运输技术。

1.5 疫苗冷链的相关指标

为了保证冷链中疫苗的安全性，同时考虑到全球范围内仍有相当一部分的国家和地区缺少冷链设备，而必须充分利用疫苗的热稳定性从而降低冷链运输的成本，增加疫苗在这些地区的普及率，因此世界卫生组织相继提出了一系列指标，包括疫苗热标签（Vaccine Vial Monitor，VVM），用于反映疫苗暴露在热环境下的程度，并据此评估暴露后的疫苗是否失效[13]。VVM是由热敏性材料制成的标签，直接贴在疫苗表面，当其受热时会变色，且温度越高颜色越深，因此能够直观看出疫苗是否在高温环境下暴露过久而不再适用[14]。VVM在缺少冷链设备的落后地区非常适用，疫苗在进入接种的这一最后阶段时，容易因暴露在高温下过久而失效，而VVM的引入可以通过直观观察而丢弃失效的疫苗，同时充分利用疫苗所允许暴露在高温下的时间，提高了利用率。

受控温度链（Controlled Temperature Chain，CTC），在政府的规定下，如果有足够的证据支持疫苗的热稳定性，则可以在进入接种环节的最后阶段在40 ℃上储藏超过3 d。但并非所有疫苗都能获得CTC的批准，其批准必须经过：1）已在实验室证明该疫苗的热稳定性，2）相关部门经分析后批准，3）世界卫生组织审查通过认证，4）获得当地政府的批准。CTC的引入使得贫困落后地区更加易于获得疫苗，提高了医疗保障。

延伸受控温度链（Extended Controlled Temperature Conditions，ECTC），与CTC不同，ECTC允许疫苗在运输的任意阶段储藏在任意温度，前提是该疫苗已被证明在此温度下有足够的稳定性[15]。它的提出进一步提高了疫苗的可获得性，降低了储藏运输的成本，提高了利用率。

2 我国生物制品冷链物流的发展现状

我国在医药研发和生产环节上已经具有较高的水平，但是储藏和运输一直是比较薄弱的环节[16]，特别是需冷藏生物制品，经常发生断链的情况，导致最终的使用效果大大降低，而低温对于生物制品的保存和运输是必要的，因此冷链已成为保证冷藏生物制品品质、进而保障人民群众获得安全有效的药品的关键环节[17]。

2.1 冷藏生物制品冷链物流需求与运输发展不均衡

以疫苗为例，我国疫苗市场规模由2005的65亿元增长到2015的245亿元，并以每年20%的速度增长[18]，同时新冠疫情爆发之前年产便能达10亿剂次[19]。2020年，新冠疫情爆发，国际上有200多家企业在研发新冠疫苗，国际上对疫苗数量的需求迫切，目前已经有几个产品上市，其需要的贮藏温度从-70～8 ℃不等，对于需要-70 ℃以下深冷的新冠疫苗，无疑是一个新问题。疫苗冷链物流除了需要配置冷库、冷藏车、保温箱等这些基础的设施设备外，这些设施设备的维护保养、调整修理，以及配套的温度控制系统、运输管理系统等都应考虑到。而冷链物流的整个配送过程路线长，对质量要求高，最终导致能耗大。此外，地区发展不平衡也是目前我国疫苗冷链市场的一大缺点。例如，中部冷库数量占全国的18%，西部12省市仅占19%，超过60%分布在东部省市。同时在建的冷库东部和中西部分别为75%和25%[20]。

2.2 冷藏生物制品安全与冷链管理受到重视但冷链物流体系尚未成形

2005年，国务院颁布《疫苗流通和预防接种管理条例》[21]；2007年，国家食品药品监测管理局公布《药品流通监督管理办法》[22]；2017年卫生部和国家食品药品监督管理局再颁发《疫苗储存和运输管理规范》[23]；2019年12月1日起《中华人民共和国疫苗管理法》[24]开始施行。疫苗流通、接种领域的国家级规范接连实施，说明了国家及政府部门对冷藏生物制品安全与冷链管理的重视。但是，我国医药冷链物流仍然存在一些不足，2016年“山东疫苗事件”的出现反映了我国冷链物流体系地区发展不均衡、供应链前端生产企业冷链水平强于后端、终端配送企业的差异等[20]，同时存在未形成规模化及专业化运营、第三方物流不成熟等问题。

2.3 缺乏监测热敏疫苗温度的系统

综上所述，绝大多数疫苗必须储藏在2～8 ℃的环境，过高或过低的温度都会使其失效。虽然VVM能够有效反映出疫苗是否受到热损伤，但仍存在其他挑战。如为何温度会波动，什么时候、什么地点开始波动等等[25]。瑞士一家公司开发出了一种电子记录仪，能够进行远程监控，并且通过互联网实现数据传输、远程报警等功能。

2.4 缺乏冷链管理相关人才

目前我国从事冷链物流的工作人员中拥有药学或物流管理等相关专业背景的占比不高[26]，同时也缺少一套一致的程序、培训材料作为指导。因此加强对相关从业人员的培训格外重要。包括增设大学院校里相关的专业以及课程；冷链物流所涉及的知识、学科广泛，因此应注重多学科交叉学习；加强企业与院校的合作，培养理论联系实际型人才同时政府部门注重对从业人员的监管，设置相关证书，保证持证上岗。

3 我国疫苗冷链管理概况

我国是世界上最大的疫苗生产国，是世界上为数不多的能够依靠自身能力解决全部计划免疫疫苗的国家，国产疫苗约占全国实际接种量的95%以上，但近年来，我国疫苗安全事件频频出现，如2008年7月的江苏延申狂犬疫苗案，原因是运输不符合冷链要求；2010年3月的山西疫苗事件，原因是冷链断层，脱离冷藏环境下储存；2016年3月的山东非法疫苗案，原因是非法销售疫苗、疫苗未经冷链储存运输。可见，这些事件均与冷链运输环节息息相关[27-28]。2016年，《疫苗流通和预防接种管理条例》修订后，取消了药品批发企业的疫苗经营资质，但允许委托具备冷链储存、运输条件的企业配送。近年来，我国医药冷链物流发展十分迅速，但也存在一些问题。

3.1 法规标准体系执行标准不统一

近年来，国家出台了系列疫苗储运的规范，主要参照《疫苗储存和运输管理规范》[22-23]等国家规范执行，但是，这些法规在温度监测设备测量精度、温度自动监测的要求、温度监测记录间隔时间等管理要求存在不一致性。

3.2 疫苗冷链易出现“断链”

疫苗冷链运输过程中存在较多的交接环节，若出现衔接不当，便容易发生“冷链断链”。即使能够保证全程无“断链”，运输过程中也很难规避温度偏差情况。因此这种温度的变化是造成疫苗失效的重要原因。

3.3 疫苗冷链信息化不健全，难以做到全程追溯

疫苗冷链需要全程可监控，确保时刻掌握疫苗的运输、储存信息，以确保疫苗的安全、效力。但目前我国信息技术并非十分发达，使得生物制品冷链物流过程中各个部分未能做到完全联网，导致各个单位之间未能共享数据，最终造成疫苗冷链物流体系中数据缺失，对疫苗的实时监控难以进行[29]。

4 结论

本文研究了疫苗冷链的相关要点以及当前在我国的发展现状，并分析了疫苗冷链在我国发展存在的不足之处与挑战，得出如下结论：

1）目前我国对冷链物流的需求不断激增，疫苗年产能达10亿剂次，市场规模日益庞大，每年以20%的速度增长，疫苗市场应用前景十分广大；

2）该技术成本仍比较高，地区发展不平衡，我国冷库分布西部占比不到20%，在建数量比例也仅有25%，相反超过60%的冷库分布在东部，在建占比也高达75%。许多偏远落后地区缺少冷链所需的相关设备，特别对于储藏温度在-70 ℃以下的疫苗来说更是一个挑战；

3）相关法规存在漏洞；物流管理不够先进，无法实现有效的全过程监，同时相关从业人员素质不高，缺乏统一的专业培养。

因此当前国家层面相继出台多项政策促进冷链物流发展，政府部门应高度重视标准对冷链物流行业的约束和规范作用，规范市场秩序；同时以信息化为依托，利用互联网、云计算、智慧物流等新的技术信息手段推动冷链物流创新发展。