非酒精性脂肪肝病与老年2型糖尿病性微血管病变相关性研究

黄 珂 石守森 张艳芳※

糖尿病目前已成为严重影响人类健康的最常见的慢性病之一。随着社会发展，老龄人口逐年增多，我国65岁及以上人口约1.76亿，占比为12.6%［1］。按照国际惯例，65岁及以上人群定义为老年人，年龄≥65岁的糖尿病患者被定义为老年糖尿病患者，在患有糖尿病的老年人中，90%患有2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）［2］。非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积，包括单纯的肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）［3］。有研究表明，在2型糖尿病患者中NAFLD患病率约为57%～80%［3～5］。先前已有关于NAFLD与2型糖尿病性大血管病变的相关性报道［5］，而关于NAFLD与老年2型糖尿病性微血管病变之间的相关性目前尚鲜有报道。我们的研究旨在探讨NAFLD与老年2型糖尿病性微血管病变的相关性。

1.资料与方法

1.1 研究对象 本研究收集2019年7月至2020年4月在郑州大学附属洛阳中心医院内分泌科住院的老年T2DM患者共675例，根据纳入及排除标准，共有226例老年T2DM患者被纳入研究。录入患者的基本信息、血液学指标和并发症筛查等情况。纳入标准：所有研究对象T2DM的诊断符合2016 ADA指南［6］，并对本研究知情同意。排除标准：①1型糖尿病；②存在急性糖尿病并发症；③妊娠糖尿病；④合并严重感染；⑤严重心、肝、肾功能不全；⑥恶性肿瘤；⑦病毒性肝炎标志物阳性；⑧肝硬化；⑨大量饮酒史（每周乙醇摄入量＞140g；⑩自身免疫性肝炎；⑪肝损伤药物使用史；⑫近期外伤、手术者（6个月内）；⑬年龄＜65岁；⑭精神或认知障碍者；⑮临床资料不全者。本研究获郑州大学附属洛阳中心医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 ①糖尿病性肾病（Diabetic kidney disease，DKD）诊断标准：血糖控制逐渐平稳留晨尿，根据尿微量白蛋白肌酐比（Urinary albumin excretion，ACR）≥30mg/g，需排除发热、顽固性高血压、剧烈运动、充血性心力衰竭、尿路感染等其他影响因素［7］。②糖尿病性周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）诊断标准：温度觉、振动觉异常，踝反射消失，压力觉异常，经神经电生理证实有神经传导速度减慢，并排除其他原因引起的神经病变［8］。③糖尿病性视网膜病变（Diabetic retionpathy，DR）诊断标准：由眼科专业医师用眼底照相机做散瞳眼底照相，并由至少两位专业人员进行阅片；诊断标准需符合2002年由美国眼科学会统一的国际临床DR严重程度分级标准［9］。④高血压病诊断标准：根据欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会标准［10］。⑤心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）诊断标准：根据2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南诊断标准［11］。⑥2型糖尿病微血管病变被定义为：患者无论发生DKD、DR或者DPN中的任何一种均定义为糖尿病微血管病变。

1.3 方法 受试者禁食8h，于次晨空腹进行腹部超声检查（飞利浦EPIQ5彩色超声诊断仪），每个受试者仰卧在检查床上。为了更好地检查肝脏，要求患者将手放在头后，固定住肩膀，弯曲肘部，从而增加肋间隙和肋缘之间的距离。将耦合凝胶涂在腹部上，在纵向和横向平面上扫描肝脏。

收集患者年龄、性别、身高、体重、体质量指数（Body mass index，BMI）、吸烟史、饮酒史、糖尿病病程、家族史、高血压病、心血管疾病等一般情况，谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰基转移酶（Gamma-glutamyltransferase，GGT）、糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）等生化指标以及相关并发症情况。其中，体重和身高是在穿轻便衣服且不穿鞋的情况下进行测量；体质量指数用体重（kg）除以身高（m）的平方来计算；所有静脉采血相关指标要求受试者均至少禁食8h，于次日清晨空腹进行采集。应用高效液相法检测HbA1c（MQ-6000糖化血红蛋白分析仪，华臣，上海），葡萄糖氧化酶法测定TC、TG、HDL-C、LDL-C、BUA（日立7600全自动生化分析仪，日立，日本）。应用底色检验法检测ALT、AST、GGT（日立7600全自动生化分析仪，日立，日本）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料用（均数±标准差）表示，组间比较用t检验，计数资料组间比较用卡方检验，判断各项临床特征在T2DM合并NAFLD组和单纯T2DM组的分布情况是否存在差异。以NAFLD发生与否为因变量，以相关因素为自变量进行非条件Logistic回归分析，找出影响糖尿病发生NAFLD的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 一般情况 根据入组标准，共有226例老年T2DM患者被纳入研究。根据有无NAFLD将受试者分为T2DM合并NAFLD组和单纯T2DM组，T2DM合并NAFLD组中男性36例，女性54例，单纯T2DM组中男性72例，女性64例，研究者各临床特征如表1所示。

续表1

2.2 各临床特征及相关并发症分布特点 与单纯T2DM组相比，DM合并NAFLD组更高龄（P=0.021），皮下脂肪面积及内脏脂肪面积相对更多（P=0.000），相对更高的腰臀比（P=0.007）、BMI（P=0.000），更高的HbA1c（P=0.013）、ALT（P=0.000）、GGT（P=0.000）及TG（P=0.000），同时发现高血压病（P=0.003）、CVD（P=0.009）及糖尿病微血管病变（P=0.010）的发生率更高，即：年龄，皮下脂肪面积、内脏脂肪面积、腰臀比、BMI、HbA1c、ALT、GGT、TG、高血压病、CVD、糖尿病微血管病变有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

2.3 多因素Logistic分析 将单因素分析中有统计学意义的相关指标，包括年龄、皮下脂肪面积、内脏脂肪面积、腰臀比、BMI、HbA1c、ALT、GGT、TG、高血压病、CVD、糖尿病微血管病变纳入多因素Logistic分析模型中，结果显示皮下脂肪面积、HbA1c、TG、CVD、糖尿病微血管病变有统计学意义（P＜0.05），即：NAFLD与2型糖尿病微血管病变［OR=1.641，95%CI（1.137～1.781），P=0.027］，皮下脂肪面积［OR=1.020，95% CI（1.008～1.031），P=0.001］，HbA1c（OR=1.233，95%CI（1.028～1.479），P=0.024］，TG（OR=1.998，95%CI（1.201～3.322），P=0.008］，CVD［OR=1.698，95%CI（1.137～1.444），P=0.032］风险增加相关，详见表2。

表2 多因素logistic回归分析

3.讨论

我们的研究结果显示，非酒精性脂肪肝病与老年2型糖尿病性微血管病变具有相关性。先前已有研究表明，非酒精性脂肪肝病患病率在2型糖尿病人群中显著升高，而2型糖尿病患者更易发展为NASH和进展性纤维化［12］。在一项关于美国2型糖尿病成年人的非酒精性脂肪肝病流行病学研究中发现约74%的2型糖尿病中患有可疑的非酒精性脂肪肝病［13］。Silaghi等人［14］进行了一项回顾性研究，共纳入381名2型糖尿病患者，并对其进行相关脂肪肝指数如一般情况、生化指标等分析，以求得出2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的相关预测指标，结果发现性别、ALT、LDL-C和胰岛素抵抗指数（Homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMAIR）是2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病者的独立危险因素。我们的研究发现皮下脂肪面积、HbA1c、TG、CVD、糖尿病微血管病变有统计学意义，而性别无意义，这可能与我们的研究纳入人群为65岁以上老年人相关。在脂肪肝患者中，肥胖的患病率在30%～100%，而2型糖尿病的患病率在10%～75%［14］。Afolabi［15］等人研究发现非酒精性脂肪肝病的患病率随2型糖尿病中BMI和HBA1c的升高而增加，而其超声分级随BMI变化。超重、肥胖和血糖控制不佳是非酒精性脂肪肝病的独立预测因子。研究发现，氧化应激增加、亚临床炎症、脂质代谢异常、内皮功能障碍和脂肪细胞因子异常是导致肝脂肪变性与血管疾病相关的主要被指控因素［16，17］。既往已有关于非酒精性脂肪肝病与2型糖尿病性大血管病变相关性报道，Targher等人认为非酒精性脂肪肝病在2型糖尿病患者中极为常见，并与心血管疾病患病率显著相关［5］。在一项病例对照的横断面研究中发现，非酒精性脂肪肝病与2型糖尿病微量白蛋白尿和血清铁蛋白升高显著相关，同时发现微量白蛋白尿与年龄、体重、BMI、腰臀比、糖尿病病程、脂代谢紊乱之间存在高度显著相关性，这些相关性在非酒精性脂肪肝病合并2型糖尿病患者中更为显著［18］。Yan［19］等人发现，非酒精性脂肪肝病合并2型糖尿病与冠状动脉疾病有关，这些与我们的研究结果基本一致。

老年人群中非酒精性脂肪肝病与2型糖尿病性微血管病变相关性鲜少有研究，通过本研究发现，非酒精性脂肪肝病与老年2型糖尿病性微血管病变具有相关性；同时发现：非酒精性脂肪肝病与2型糖尿病微血管病变、皮下脂肪面积、HbA1c、TG、CVD风险增加相关，提示老年2型糖尿病患者积极治疗脂代谢紊乱、良好的血糖控制、改善腹部脂肪面积对于延缓糖尿病微血管病变的发生发展具有重要作用。

当然我们的研究亦存在一定局限性。本研究为回顾性研究，且纳入的均为单中心住院的老年2型糖尿病患者，病情相对较重，样本量相对有限，且排除1型糖尿病，因此对于非酒精性脂肪肝病与糖尿病微血管病变的相关性仍需更大数据的前瞻性研究进一步证实。