利拉鲁肽联合多烯磷脂酰胆碱对NAFLD患者血清抗氧化及炎性因子水平的影响*

王 慧，王小翠，童 强，张 瑞

(陆军军医大学第二附属医院内分泌科，重庆 400037)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种除外酒精性脂肪肝，在肝脏影像学诊断或组织病理学检查表现为肝脏组织脂肪变性病理改变的肝脏疾病[1-2]。近些年随着人们生活方式及日常饮食习惯的改变，全球代谢综合征、肥胖人群的增多，NAFLD发病率明显升高[3]。目前临床尚无治疗NAFLD的特效药物，仍以控制饮食、锻炼运动等减重方法为主，但较多患者无法长时间坚持[4]。近年来，胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物如利拉鲁肽在治疗NAFLD方面受到越来越多的关注[5-6]，但其对NAFLD患者血清抗氧化及炎性反应指标水平影响的相关报道较少。因此，本研究拟通过在多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗NAFLD的基础上加用利拉鲁肽，随访观察NAFLD相关指标，为其临床应用提供一定的试验依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2017年8月至2019年10月门诊或住院治疗的70例NAFLD患者作为研究对象，根据随机数字表法将患者分为两组。纳入标准：(1)符合NAFLD的相关诊断标准[7]；(2)知晓研究内容并签署同意书；(3)年龄大于18岁。排除标准：(1)近期口服降糖及降血脂等药物治疗的患者；(2)合并自身免疫性肝病、病毒性肝炎及其他肝脏疾病的患者；(3)合并恶性肿瘤、凝血功能严重障碍的患者；(4)处于妊娠期或哺乳期的妇女。对照组35例，男22例，女13例，平均年龄为(60.2±5.7)岁，平均体重指数(BMI)为(29.7±1.5)kg/m2；观察组35例，男24例，女11例，平均年龄为(61.0±6.1)岁，平均BMI为(29.6±1.4)kg/m2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案已通过本院伦理委员会审核批准(临床注册号：ChiCTR2000040689)。

1.2 方法

1.2.1治疗方法

两组受试者观察期间均不使用保肝类、降低氨基转移酶类或调脂类药物；均给予统一的饮食指导及宣教。对照组患者均采用多烯磷脂酰胆碱胶囊(北京赛诺菲制药有限公司生产，国药准字：H20059010)口服治疗，每次456 mg，3次/天。观察组在对照组基础上加用利拉鲁肽注射液(丹麦诺和诺德公司生产，国药准字：J20110026)皮下注射，每天1次，每次药物治疗剂量为0.6 mg，连续注射4周后改为1.2 mg皮下注射，每天1次，连续注射8周。两组疗程均为12周。

1.2.2观察指标

采用全自动生化仪检测两组患者治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)和空腹胰岛素(FINS)等血生化指标(试剂盒购自北京中山生物技术有限公司)，同时计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。采用ELISA法检测两组患者治疗前后血清总抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)等指标(试剂盒购自武汉博士德有限公司)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血生化指标比较

两组患者治疗前ALT、AST、GGT及TBIL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者ALT、AST、GGT水平均明显降低(P<0.05)，TBIL水平无明显变化(P>0.05)，且观察组治疗后ALT、AST、GGT水平明显低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后血生化指标比较

2.2 两组患者治疗前后血清抗氧化反应及炎性反应相关指标比较

两组患者治疗前抗氧化反应指标(T-AOC、SOD)及炎性反应指标(NO、MDA)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者T-AOC、SOD水平明显升高(P<0.05)，NO、MDA水平明显降低(P<0.05)，且观察组T-AOC、SOD水平明显高于对照组(P<0.05)，NO、MDA水平明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清抗氧化反应及炎症反应相关指标比较

2.3 两组患者治疗前后血清糖脂代谢指标比较

两组患者治疗前HOMA-IR、FBG、FINS、TC及TG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后HOMA-IR、FBG、TC及TG水平较治疗前及对照组治疗后明显降低(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血清糖脂代谢指标比较

3 讨 论

目前关于NAFLD的发病机制主要为二次打击学说[8]，即脂肪在机体内大量积蓄从而严重干扰能量生理代谢过程及血糖水平平衡状态，导致NAFLD患者出现胰岛素抵抗现象，加重脂肪在肝脏组织内的积蓄。此外，胰岛素抵抗还可以促进脂肪组织的快速分解过程，使得胰岛素代偿性产生，诱导高胰岛素血症的发生，从而加重肝细胞内TG大量沉积，最终形成一种恶性循环过程[9]。其中胰岛素抵抗及脂质过氧化反应均导致脂肪浸润肝脏组织，对肝细胞造成直接性损伤，由此出现的氧化应激及炎性反应对患者肝细胞形成二次打击作用[10]。因此，有效减轻机体内氧化应激及炎性反应对缓解NAFLD患者肝脏病理损伤有着重要的意义[11]。

多烯磷脂酰胆碱是从植物大豆中提纯的磷脂，其化学结构与内源性卵磷脂基本相同，可改善ALT、AST、TG等肝酶学指标水平，减轻肝脏脂质沉积；亦可通过与肝细胞膜结合而起到修复及促进肝细胞再生的作用[12]。但是本研究结果显示，单一使用多烯磷脂酰胆碱胶囊对NAFLD患者的肝酶学指标及脂代谢的改善作用有限。

GLP-1是一种由小肠L细胞合成和分泌的氨基酸肽类激素，可明显促进胰岛素的分泌，还可抑制胰高糖素的分泌，同时减慢胃排空速度，起到抑制食欲及胃肠道蠕动的生物学功能，最终减少体重增加所致的各种不良结局[13]。利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，其不但可与下丘脑食欲中枢GLP-1受体相互结合，从而有效抑制食欲，还可与胃黏膜壁GLP-1受体相互结合，从而起到延缓胃排空速度，减少摄取总量和降低脂肪大量积蓄的风险性[14]。此外，利拉鲁肽还可有效刺激机体内胰岛素的合成和分泌，明显抑制胰高糖素的合成和分泌[15-16]。有研究发现，利拉鲁肽可明显改善NAFLD患者HOMA-IR、肝酶学指标及糖脂代谢，且对减轻肝脏细胞脂肪变性损伤和降低活动评分也有较好的作用[16-17]。本研究显示，观察组患者治疗后ALT、AST、GGT等肝酶学指标及FBG、HOMA-IR、TC、TG等糖脂代谢指标较对照组治疗后明显改善，与上述研究报道相符。近年来还有研究发现，利拉鲁肽不但可通过降低体重和调节血糖水平阻止肝脏组织内脂肪的大量积蓄现象，从而减少NAFLD形成和降低发生肝功能异常的风险，而且还可通过激活活化肝细胞GLP-1受体而起到保护肝脏细胞的药理作用；分析机制可能与调节基因表达水平，明显改善胰岛素抵抗现象和糖脂生理代谢过程，抑制肝脏氧化应激及炎性反应密切相关[18-19]。但目前尚缺少利拉鲁肽对NAFLD患者肝脏氧化应激及炎性反应作用的文献报道。本研究结果显示，观察组患者治疗后T-AOC、SOD等抗氧化反应指标水平较对照组明显升高，而NO、MDA等炎性反应指标水平较对照组明显降低，提示利拉鲁肽治疗NAFLD具有抗氧化应激和炎性反应的作用。

综上所述，利拉鲁肽联合多烯磷脂酰胆碱胶囊不但可以降低NAFLD患者肝酶活性和调节糖脂代谢，还可以增强抗氧化反应能力和缓解肝脏炎性反应。但由于利拉鲁肽上市时间较晚，本院用该药治疗的NAFLD病例数相对较少，故应继续扩大研究样本量。