TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌临床疗效与安全性的meta分析

段瑞芳 杨道坤 魏帅

原发性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是世界高发性癌症之一[1-3]。经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter hepatic arterial chemoembolization, TACE)是错过手术机会的肝癌患者最常用和有效的治疗方式之一[4-5]。然而，很多研究显示单独采用TACE治疗，由于会反射性引起血管内皮生长因子的产生和新生肿瘤血管的形成，导致肿瘤复发。阿帕替尼是血管内皮细胞生长因子受体-2(vascular endothelial cell growth factor-2,VEGF-2)酪氨酸激酶强抑制剂，它能够抑制血管形成，达到抗肿瘤效果[6]。目前，阿帕替尼联合TACE被广泛应用于对临床中晚期肝癌的治疗，很多学者进行了大量的随机对照试验研究，但是得出的结论并不一致，所以，本文对TACE+阿帕替尼治疗中晚期肝癌的疗效与安全性进行临床荟萃分析。

资料与方法

一、文献检索策略

通过计算机检索从建库至2019年5月关于TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌的随机对照研究，主要检索数据库有Pubmed、Embase、Science Direct、考克兰图书馆、中国知网数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库，无语种限制。主题词和自由词结合同时是中英文采用的检索方式，阿帕替尼、艾坦、肝癌、肝细胞癌、TACE、肝动脉化疗栓塞是中文检索词，apatinib、liver cancer、hepatic carcinoma、tace、transcatheter arterial chemoembolization为英文检索词。

二、纳入与排除标准

(一)研究类型 所纳入的研究都是RCT，不考虑盲法问题。

(二)研究对象 患者必须符合影像学(B超或CT)和(或)穿刺活检证实为肝癌的要求，同时根据《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》[7]及巴塞罗那BCLC分期标准，确诊为中晚期肝细胞癌，同时已不能够接受外科手术治疗。

(三)干预措施 各研究中TACE+阿帕替尼治疗是实验组的干预措施，单独应用TACE治疗是对照组的干预措施。

(四)结局观察指标 所纳入的研究应至少采用下列一项观察指标：①客观缓解率(ORR=CR+PR)；②疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)；③ 6个月、1年、2年生存率；④ 不良反应。

(五)排除标准 ① 存在其他干预手段；② 非RCT；③ 结局观察指标同规定不相符；④ 重复文章；⑤ 资料不完整。

三、文献质量评价和资料提取

检索、阅读、筛选文献和资料评价都是由两名专业评价者进行，如果出现有分歧的情况，可讨论或者由第三方研究者进行评价。主要研究者的信息、各项研究患者的一般特征、干预措施以及观察指标是资料提取的主要内容。本研究中的质量评价是按照改良的Jadad量表进行的[8]。

四、统计学分析

进行meta分析的软件是Revman 5.3。纳入研究后，采用χ2检验进行异质性检验。再按照P值和I2结果选择采用固定效应模型(FEM)或随机效应模型(REM)。如果P≤0.05或I2>50%表示存在相对明显的异质性，用REM,反之则用FEM，若组间异质性过大，则行描述性分析。检验水准α=0.05。客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及不良反应采用相对危险度(RR)表示，并算出95%的置信区间(CI)。

结 果

一、纳入研究的流程及一般特征

通过上述所提及的检索形式进行检索，经过阅读文题-摘要-全文后，最终纳入研究8篇文献，见图1。所纳入的6项[9-14]研究均为RCT，共308例患者，对照组和试验组分别有154例患者，6项研究的基本特征见表1，资料均具有一致性，存在可比性。

表1 各项研究的基本特征

图1 文献纳入流程图

二、疗效及安全性评价

(一)两种治疗方法ORR和DCR比较 根据所纳入的6项研究，都摄及了两种治疗方法的ORR和DCR，详见表2。录入数据后，计算得T+A组的ORR为51.31%，T为23.38%，χ2=3.25，I2=0，P=0.66，表明研究之间无异质性，用FEM方式完成meta分析。结果显示P<0.000 01。详见图2。提示T+A治疗中晚期肝癌的ORR优于单用TACE治疗。

图2 T+A与T治疗中晚期肝癌客观缓解率的Meta分析森林图

表2 各项研究中两种治疗方法的ORR和DCR

录入数据后，计算得T+A组的DCR为78.95%，T组为52.60%，χ2=36.23，I2=86%，P<0.000 01，提示各研究之间存在异质性，用REM方式完成Meta分析。结果显示P=0.02(<0.05)。详见图3。提示T+A治疗中晚期肝癌的DCR优于单用TACE治疗。

图3 T+A与T治疗中晚期肝癌疾病控制率的Meta分析森林图

(二)两种治疗方法生存率比较 只有3篇文献摄及生存率的分析，暂不进行定量合并分析。曾广源等[12]研究显示两种治疗方法1年、2年生存率比较P<0.05，差异有统计学意义，试验组患者的生存率高于对照组；而李威等[11]研究结果显示，只有2年的生存率P<0.05，提示6个月和1年的生存率两组治疗方法对于提高生存率无明显差异，试验组能够较对照组提高患者2年的生存率；黄锐等[13]研究显示6个月、1年、2年的总生存率P=0.036(<0.05)，差异有统计学意义。

(三)不良反应比较 比较各项研究中不良反应发生情况，6篇文献均有摄及，最常见的不良反应为发热、恶心、呕吐、高血压、蛋白尿、手足综合征、腹泻等。各类型不良反应进行异质性分析后，显示均无明显异质性(I2<50%，P>0.05)，应用FEM方式进行Meta分析后显示：发热的RR=0.99，95%CI=0.81～1.22，P=0.94，恶心、呕吐的RR=1.00，95%CI=0.77～1.30，P=0.98，提示两种治疗方式所发生的不良反应—发热、恶心及呕吐，P值均大于0.05，差异无统计学意义；高血压的RR=17.17，95%CI=6.09～48.36，P<0.000 01，蛋白尿的RR=17.41，95%CI=4.31～70.43，P<0.000 1，手足综合征RR=28.45，95%CI=5.75～140.65，P<0.000 1，提示两种治疗方式所发生的不良反应—高血压、蛋白尿、手足综合征及腹泻，P值均小于0.05，差异有统计学意义。详见表3。

表3 不良反应Meta分析结果汇总

根据统计，上述产生的不良反应多因口服阿帕替尼而产生，患者的生存期不会被明显影响，其可以通过减量及对症治疗而减轻。

三、发表偏倚分析

T+A与T治疗中晚期肝癌的ORR均位于95%CI，散点分布对称，图形呈倒漏斗状，提示存在发表偏倚的可能性小。详见图4。

图4 两组治疗方法ORR比较的漏斗图

讨 论

外科治疗——根治性切除是肝癌患者获得长期生存最重要的手段，但是术后患者5年生存率较低，只有25%～50%，且有手术指征的患者极少，只有18%[15]，TACE对于不能手术患者的有效性已被证实，特别是处于BCLC分期中B级的肝癌患者，效果较好[16]。但是，根据奥地利团队公布的TACE治疗HCC患者的全球OPTIMIS研究结果，TACE治疗存在不彻底性和复发性，所以很多患者需要多次进行TACE治疗，而且随着患者接受TACE治疗的次数增加，疾病进展率逐渐增加。而分子靶向药物逐渐走入人们的视线，它提高了TACE的疗效，给予晚期肝癌患者希望。国内外指南推荐的唯一一个一线治疗晚期肝癌的靶向药物是索拉非尼，可是它高昂的价格以及药物耐受性问题，限制了其在临床中的应用。阿帕替尼能够通过与VEGFR-2结合，竞争性抑制VEGF与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，抑制肿瘤血管的生成，从而发挥强有力的抗肿瘤作用[17-18]。目前已有大量研究证实，阿帕替尼能够提高中晚期肝癌患者的疾病控制率及生存率，已经被广泛应用于对肝癌患者的治疗[19-20]。目前，越来越多的临床医生选择综合疗法。TACE联合阿帕替尼为局部治疗联合系统治疗, TACE术后反射性引起的肿瘤血管再生问题可以得到很好的解决，从而减少肿瘤复发和转移。已有大量文章对此进行了研究，但是因为文章所涉及研究对象较少，且有些并未达到预期效果，结论可能存在偏倚。该文章通过系统评价的方法对TACE术联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌的疗效与安全性进行评估。

根据Meta分析结果显示，TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌患者，有较好的客观缓解率、疾病控制率和生存率，与单独应用TACE治疗相比，均有统计学意义。对于不良反应，各研究均有涉及，不良反应主要有手足综合征、腹泻、高血压、发热、恶心呕吐及蛋白尿，这些不良反应均可以通过减少阿帕替尼用量及对症处理后好转或消失。本研究纳入实验同质性良好，因为均为RCT。但各研究在阿帕替尼给药时间及TACE用药方面不尽相同，同时各项研究总纳入的我国中晚期肝癌患者数量相对较少，且文章评价质量不高，故可能影响最后结果的可信度。我们需要进行更大样本、多中心、长期的临床研究，来探讨TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌患者的疗效及安全性。