替比夫定和替诺福韦阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效和安全性meta分析

邓勇 郭丽霞 李朝亮 曾桃 陶学萍 黄水根 欧书强

我国为乙型肝炎高发地区，其中一半归因于母婴传播引起[1]。世界卫生组织(WHO)计划2030年实现慢性HBV和HCV的新病例减少90%，死亡率降低到65%[2]。为了实现这一目标，乙型肝炎的母婴阻断是重要措施之一，根据中华医学会的建议，高载量的HBV DNA孕妇在孕晚期可选择替诺福韦或替比夫定进行治疗[3]，那么替诺福韦或替比夫定的疗效及安全性是否存在区别呢？鉴于此，为排除人种的差异导致的区别，我们对国内学者发表的替比夫定和替诺福韦在母婴阻断之间的差异相关的文献进行meta分析，从而为临床选择上述两种药物提供更有力的证据。

资料与方法

一、研究类型

本研究类型为RCT和队列研究。

二、研究对象

研究对象限中国人，肝功能正常的HBV感染的妊娠中晚期的孕妇(HBV DNA>106拷贝数/mL)及其分娩的婴儿。

妊娠中晚期的孕妇一组使用替比夫定片抗病毒治疗，另一组选择富马酸替诺福韦二吡呋酯片(替诺福韦)抗病毒治疗，其分娩的婴儿出生时均注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白。

三、研究指标

主要结局指标：新生儿出生时及出生7月后HBsAg阳性率、新生儿畸形率、孕妇严重不良反应情况。次要结局指标：新生儿出生体重、出生时Apgar 评分。

四、研究方法

(一)文献的排除标准 研究对象非中国人、单纯研究替比夫定或替诺福韦母婴阻断、重复发表或内容相似文献、重要数据未提供的文献。

(二)文献检索方法 通过主题词检索数据库CNKI、万方、维普、Pumed、CBM中发表于2010年1月至2019年8月的文献，中文检索词包括：孕期、孕妇、母婴传播、乙型病毒性肝炎、HBV、替比夫定(LDT)、替诺福韦(TDF)。英文检索词包括：pregnancy, mother to child transmission, maternal to child transmission(MTCT), adult to children transmission, perinatal transmission,hepatitis b virus, hepatitis B, HBV,telbivudine(LDT),tenofovir(TDF)。

(三)文献筛选与资料提取 由3名研究员人员根据纳入研究与排除入组标准独立进行文献筛选以及资料的提取，如果遇到不同的见解，则讨论达成统一意见。资料提取主要包括以下内容：第一作者、文献发表年份、研究类型、纳入研究者的数量、孕妇年龄、初始服药孕周、初始服药HBV DNA载量、孕妇服药严重不良反应情况、新生儿出生时或出生后7个月HBsAg阳性例数、新生儿畸形例数、新生儿出生体重、新生儿出生时Apgar 评分。

五、统计学分析

手工提取纳入研究文献中需要的数据，对数据进行分类整理，然后录入 Rev Man 5.0 软件，对数据行统计学分析。在分析数据时，同时对纳入文献进行异质性检验。主要通过以下方法完成异质性大小的检验：本文为定量分析数据，定量分析计算I2值，若I2>50%，则提示研究间存在异质性，采用随机效应模型，并通过敏感性分析研究异质性来源。若I2<50%，则表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型。同时，使用倒漏斗图对发表偏倚进行检验，如果漏斗图呈倒置漏斗形，提示不存在发表性偏倚，分析结论较为可信，反之则需要对得出结论持怀疑态度。

结 果

一、文献检索结果

根据检索流程最终纳入10篇[4-13]文献，累计纳入符合要求孕妇1 613例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程

二、纳入研究的基本特征及质量评价

共纳入1例RCT研究，9例队列研究，其中李桃源的研究由于替诺福韦组例数只有6例，且孕妇都在孕周30周后服药，而张宝芳等的研究由于替比夫定和替诺福韦混合到一组，故偏倚风险均较高。纳入研究一般特征见表1，纳入研究干预后结局情况见表2。

表1 纳入研究一般特征

表2 纳入研究干预后结局情况

三、纳入研究治疗前HBV DNA载量

两组孕妇入组时HBV DNA载量比较差异无统计学意义，OR=0.06,95%CI(0.00,0.11),P=0.05，见图2。

图2 纳入研究治疗前HBV DNA载量情况

四、纳入研究新生儿出生时HbsAg阳性情况

共有6例研究提供了新生儿出现时候HBsAg阳性情况，两组孕妇分娩后新生儿出生时HBsAg阳性例数情况差异无统计学意义，替比夫定组HBsAg阳性率为1.22%，替诺福韦组HBsAg阳性率为0.28%，OR=1.66,95%CI(0.76,3.62),P=0.21，见图3。

图3 纳入研究新生儿出生时HBsAg阳性情况比较

五、纳入研究新生儿出生时体重情况

共有6例研究提供了新生儿出现时候体重情况，两组孕妇分娩后新生儿出生时体重情况差异无统计学意义，OR=17.83,95%CI(-39.47,75.14),P=0.54，见图4。

图4 纳入研究新生儿出生时体重情况比较

六、药物不良反应

替比夫定组和替诺福韦组均未出现因严重药物不良反应需要终止用药或者终止妊娠情况，替比夫定组新生儿存在5例畸形，其中2例为先天腭裂，1例为食管裂孔疝，1例为肛门闭锁，1例未提供畸形类型，畸形率为0.57%；替诺福韦组仅出现1例新生儿畸形，为肛门闭锁，畸形率为0.12%。

七、发表偏倚的检测

对提供了新生儿出生时HBsAg阳性情况的6篇文献作漏斗图，进而发表偏倚分析，如果漏斗图基本对称，则提示发表性偏倚不大。

讨 论

《慢性乙型肝炎防治指南》指出：如果妊娠中后期HBV DNA载量>2×105IU/mL，经与患者充分沟通后，并在其知情同意的基础上，可于妊娠第24～28周开始给予替诺福韦、替比夫定抗病毒治疗。产后可停药，并加强随访和监测[14]。替比夫定和替诺福韦目前被评为孕期B类药物，因此临床上在和患者沟通过程中经常碰到的一个问题就是推荐的药物替诺福韦和替比夫定哪一个更加安全，哪一个更有效果。针对这个问题，医生往往很难给患者提供一个依据比较充分和比较准确的答案，但上述药物在临床上的数据在逐渐增多，因此我们通过对此进行meta分析以求可以给临床诊治提供依据。

纳入的10个研究中，入组患者的HBV DNA载量在替诺福韦组和替比夫定组中无明显差异，抗病毒治疗时间基本都在24～28周进行，新生儿分娩后对新生儿进行HBsAg检测发现替比夫定组HBsAg阳性率为1.22%，替诺福韦组HBsAg阳性率为0.28%,OR=1.66,95%CI(0.76,3.62),P=0.21，两组差异无统计学意义，且HBsAg阳性率均非常低，提示在母婴阻断的效果上二者均可以达到满意的结果，阻断率无明显差异。替诺福韦常见的不良反应为肾功能异常及相关血磷、镁异常，而替比夫定常见的不良反应则是肌酸激酶升高，有研究显示在随访替诺福韦抗病毒治疗0.5～6年过程中高达58.1%的不同程度肾功能损害[15]，而张婧等[16]在慢乙肝患者使用替比夫定随访6～36个月过程中发现高达79.6%的患者出现不同程度的肌酸激酶升高。那么，在孕妇中短期内使用期不良反应发生情况如何呢？在纳入的10篇研究中仅报道了存在少数患者出现轻度肾功能异常或肌酸激酶升高，通过对症处理后均可耐受，且均恢复正常，并未出现因严重药物不良反应导致停药或换药情况，因此，替诺福韦及替比夫定在妊娠期短期内使用不良反应相对较少。在新生儿出现体重方面，共有6例研究提供了新生儿出现时候具体体重情况，两组孕妇分娩后新生儿出生时体重情况差异无统计学意义，OR=17.83,95%CI(-39.47,75.14),P=0.54，而另外4篇则提及新生儿出现体重无差异。另外在新生儿畸形方面，10篇研究中替比夫定组共存在5例新生儿畸形，其中2例为先天腭裂，1例为食管裂孔疝，1例为肛门闭锁，1例未提供畸形类型，畸形率为0.57%；替诺福韦组仅出现1例新生儿畸形，为肛门闭锁，畸形率为0.12%。陈霆等[17]统计了正常孕产妇在深圳市人民医院出生的29 831名新生儿发现，先天畸形率为1.28%，部分研究显示甚至可高达2%[18]。这提示虽然替比夫定和替诺福韦组均存在畸形新生儿，但与真实世界无相关危险因素暴露情况下的畸形率相比要更低，因此考虑与药物有关可能性比较小。

综上所述，替比夫定和替诺福韦均能够达到满意的母婴阻断效果，均未见明显的严重性药物不良反应，在新生儿致畸方面，替比夫定稍高于替诺福韦，但均低于正常情况下的新生儿畸形率。