水飞蓟宾葡甲胺防治伏立康唑抗真菌治疗所致药物性肝损伤的临床效果

张延霞，郭宗君，鲁克学，刘蕾

侵袭性肺部真菌感染患者往往体质差、并发症多, 致使病情危重，病死率较高[1-2]。在各个年龄段肺真菌感染的患者中，以老年人的发病率居首位[3]。伏立康唑是临床治疗肺部真菌感染常用的一种广谱抗真菌药物，可通过破坏真菌细胞膜完整性，使膜结合酶的活性消失，进而导致真菌细胞失活、凋亡[4]。但伏立康唑具有一定的肝脏毒性，治疗过程中可能会引起肝脏损害导致肝功能异常。水飞蓟宾葡甲胺片是水飞蓟宾与葡甲胺反应制成的水溶性衍生物，具有保护肝细胞膜，促进某些肝细胞再生的作用，广泛应用于肝炎、肝硬化等肝脏疾病的治疗。但尚无有关水飞蓟宾葡甲胺防治伏立康唑抗真菌治疗所致药物性肝损害的研究报道，本研究联合应用水飞蓟宾葡甲胺，评价其对伏立康唑抗真菌治疗所致药物性肝损伤的预防、治疗作用与安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月-2019年1月于中国人民解放军联勤保障部队第960医院(泰安院区)干部病房住院治疗的肺部真菌感染患者127例进行回顾性分析，根据用药不同分为观察组66例与对照组61例。观察组男30例，女36例；年龄77～93(86.05±1.79)岁。对照组男31例，女30例；年龄78～95(87.85±1.76)岁。2组一般资料比较无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准:(1)符合《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》[5]中关于肺部真菌感染的诊断标准；(2)无既往肝病史; (3)经检查，HAV-Ab、HCV-Ab及HBeAg呈阴性。排除标准：(1)恶性肿瘤、遗传性疾病、血液系统疾病、免疫性疾病及严重精神或者意识障碍性疾病者;(2)伴有严重心、脑、肺、肾等重要器官疾病或多器官功能障碍者; (3)无法口服药物者。

1.3 治疗方法 对照组给予基础治疗与伏立康唑(四川美大康华药业有限公司生产，国药准字H20058962)静脉滴注：第1个24 h给予负荷剂量：每次6 mg/kg，每12小时1次；以后改为维持剂量：每次4 mg/kg，每12小时1次。观察组在对照组治疗的基础上给予水飞蓟宾葡甲胺(江苏中兴药业有限公司生产，国药准字H32026145)100 mg口服，每天3次。2组均治疗8周。

1.4 观察指标 观察肺部真菌感染临床症状变化，统计抗真菌治疗效果、肝损伤发生率、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、血清补体C3、C4水平。比较2组发生药物性肝损伤患者、未发生药物性肝损伤患者治疗前后ALT、ALP、AST、TBIL、C3、C4水平。

1.5 疗效评定标准 根据《抗菌药物临床试验指导原则》评定抗菌药物疗效。治愈：临床症状完全消失，影像学提示病灶吸收，病原学检查阴性；有效：临床症状减轻，影像学提示病灶部分吸收；无效：在排除污染的情况下，病原学检查持续阳性，临床症状无改善或加重，影像学病灶无变化或扩大。总有效率=治愈率+有效率。

2 结 果

2.1 抗真菌效果及药物性肝损伤情况比较 观察组总有效率为96.97%，对照组总有效率为96.72%，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.006,P=0.936)。见表1。观察组药物性肝损伤的发生率为15.15%(10/66)，显著低于对照组的40.98%(25/61)(χ2=10.596,P=0.001)；其他不良反应方面，2组各发生腹泻2例，均给予对症处理，未因不良反应导致停药。

表1 2组患者的临床疗效比较 [例(%)]

2.2 肝功能比较 药物性肝损伤患者中，治疗后观察组ALT、ALP、AST水平均显著低于对照组(P<0.01)，2组TBIL水平无显著性差异(P>0.05)；未发生肝损伤患者中，治疗后观察组ALT、ALP、AST、TBIL水平与对照组比较无显著性差异(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗后肝功能指标比较

2.3 血清补体水平比较 药物性肝损伤患者中，治疗后观察组C3、C4水平均显著高于对照组(P<0.01)；未发生肝损伤患者中，治疗后观察组C3、C4水平与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗后血清补体水平比较

3 讨 论

抗真菌药物被认为可引起肝脏酶类增高[6]，药物性肝损伤发生率较高。本研究结果显示，伏立康唑治疗后，2组抗真菌治疗效果均显著，但对照组药物性肝损伤发生率较高。发生药物肝损伤的可能机理主要有以下三方面[7]：(1)由药物或其代谢产物引起的脂质过氧化直接损伤肝细胞导致凋亡甚至坏死；(2)由药物诱发的免疫变态反应损伤肝细胞，如抗原抗体反应可使肝细胞受损伤、胆汁排泄受抑制而发生黄疸。本研究结果还显示，伏立康唑所致药物性肝损伤有ALT、ALP、AST水平升高，TBIL水平无明显变化的现象，提示伏立康唑所致药物性肝损害主要损伤肝细胞，胆汁排泄系统无明显受损。

水飞蓟宾葡甲胺属于纯天然药物，是从菊科植物水飞蓟中提取出的水飞蓟素[8]，由水飞蓟宾和葡甲胺组成，水飞蓟宾能够稳定肝细胞膜、保护肝细胞避免受自由基等有害因子的攻击[9]。但是水飞蓟宾的口服生物利用度不高，为增加其水溶性、提高吸收速度而加入葡甲胺成分，提高水飞蓟宾生物利用度的同时，还可改变细胞膜磷脂的构成，刺激肝细胞的解毒活性，从而提高肝脏解毒能力。本研究结果显示，观察组药物性肝损伤的发生率与对照组比较显著降低，肝损伤患者中观察组治疗后的肝功能指标水平显著低于对照组，说明观察组肝损伤程度较对照组轻，水飞蓟宾葡甲胺对药物性肝损伤具有防治作用，能降低药物性肝损伤的发生率，即使发生肝损伤，其损伤的严重程度也相对较轻。已有动物实验表明[10]，水飞蓟宾葡甲胺片能够增加肝脏微粒体酶的活性、增强肝脏的解毒能力、提高肝细胞的修复和再生能力，具有保护肝细胞作用。

肝脏另一重要功能是合成免疫因子，体内90%以上的免疫因子由肝脏合成。血清补体C3、C4也来源于肝脏，如肝功能受损，补体的生成能力随之下降，C3、C4水平也进行性下降[11]。药物性肝损伤患者治疗后C3、C4水平较治疗前显著降低。研究发现，肝损伤患者的红细胞补体受体1(CR1)活性降低、数量减少，CR1具有抑制补体的激活功能，因而肝损伤患者补体激活水平提高，随着疾病进展，大量的补体被消耗而减少，使机体免疫功能紊乱。何涛君等[12]发现，血清补体C3、C4水平越低，其肝损伤越严重。本研究结果显示，发生药物性肝损伤患者中，治疗后观察组C3、C4水平显著高于对照组，观察组药物性肝损害的程度亦较对照组轻，说明水飞蓟宾葡甲胺片防治肝损伤的机制可能与减少补体参与的免疫反应及其产生的炎性因子，从而保护肝脏的重要免疫功能有关。

综上所述，虽然抗真菌药物对肝脏的损害较大，若早期合理联合应用水飞蓟宾葡甲胺片，可降低药物性肝损伤的发生率，减轻肝损伤的严重程度，对肝功能具有较好的保护作用，具有预防、治疗药物性肝损伤的功能，且此药物口服方便、安全性高，价格便宜，患者容易接受，具有一定临床实用价值。