金雀异黄酮类药物对阿尔茨海默病患者学习记忆能力及神经保护作用的影响*

李 洋，洪 琛，许 尧

河南大学淮河医院药剂科，河南 开封 450000

阿尔茨海默病（AD）是中枢神经系统退行性疾病之一，以进行性认知障碍及记忆力损伤为主要症状［1］。该病发病机制暂不明确，可能与大脑海马区及皮质区β淀粉样蛋白沉积、中枢神经丝蛋白表达增多有关［2］。患者发病后，出现神经元丢失、神经元颗粒空泡样变性、神经元纤维缠结等病理改变，可导致患者学习记忆能力减退，神经功能受损，加重家庭及社会负担［3］。目前治疗该病的西药较多，暂无特效药。金雀异黄酮是一种抗癌新型药物，除被用于抗癌外，还可用于改善雌激素、降血脂等方面［4］。目前该药多在国外应用，在国内还处于开发阶段，目前有关该药治疗AD的研究报道较少。鉴于此，本研究选取了AD患者，进一步探讨金雀异黄酮类药物在其治疗中的应用价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择河南大学淮河学院2019年1月—2019年12月收治的70例AD患者，随机数表法分为两组（n=35）。对照组年龄61～79岁，平均年龄（69.28±6.47）岁；男23例，女12例；发病时间1～5年，平均（2.24±1.06）年。观察组年龄60～80岁，平均年龄（69.31±6.02）岁；男22例，女13例；发病时间1～4年，平均（2.31±1.15）年。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 入选标准

（1）纳入标准：①符合有关诊断标准［5］；②日常生活自理能力（ADL）评分＞20分；③简易精神状态量表（MMSE）评分为15～25分，即患者痴呆程度为轻度或中度。（2）排除标准：①合并血管性痴呆；②合并甲状腺功能异常、缺氧、感染等所致痴呆者；③合并脑水肿、硬膜下血肿、头部外伤者；④合并唐氏综合征者。

1.3 方法

对照组给予常规西药治疗，给予盐酸美金刚片（丹麦灵北药厂，注册证号H20130372）口服，初始剂量为5 mg，1次/d，于早晨服用，7 d后剂量改为5 mg/次，2次/d，分别于早晨及下午服用，14 d后剂量改为10 mg/次，2次/d。观察组在对照组基础上给予金雀异黄酮类药物治疗，给予大豆异黄酮维E软胶囊（威海紫光科技园有限公司，国食健字G20080032）口服，500 mg/次，2次/d。两组均治疗8周。

1.4 评价指标

治疗前与治疗8周后，（1）比较两组学习记忆能力，采用Rivermead行为记忆测验第2版（RBMTⅡ）［6］评估，总分为0～12分，分值越高，患者学习记忆能力越好。（2）比较两组神经功能，采用美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）［7］评估，总分为0～42分，分值越高，患者神经功能越差。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS 24.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 学习记忆能力

观察组治疗后RBMTⅡ评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组RBMTⅡ评分比较（±s） 分

表1 两组RBMTⅡ评分比较（±s） 分

组别对照组（n=35）观察组（n=35）t 治疗前5.41±1.25 5.64±1.18 0.792 0.431治疗后6.93±1.35 7.61±1.21 2.219 0.03 89.924 388.489 P00 tP

2.2 NIHSS评分

观察组治疗后NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组NIHSS评分比较（±s） 分

表2 两组NIHSS评分比较（±s） 分

组别对照组（n=35）观察组（n=35）t 治疗前12.42±2.58 12.67±2.95 0.377 0.707治疗后9.53±1.69 7.28±1.14 6.53 0 19.211 17.617 P00 tP

3 讨论

AD起病较为隐匿，多发于老年期，患者在发病后可出现视空间能力损伤、失语、老年斑等症状，呈进行性加重。正常老年群体大脑部位也存在AD的病理改变，目前该病已成为老年痴呆的主要类型，对其确切病因尚未明确，可能与遗传、氧化损伤、炎症反应、谷氨酸兴奋毒性、胆碱能缺陷、β淀粉样蛋白毒性等多种因素有关，可引起认知功能障碍，造成患者失去生活自理能力，成为一项严重的社会问题。该病无法治愈，针对上述情况，通常采用药物等保守治疗，以减轻病情，延缓神经功能损伤，选择何种药物能发挥理想效果目前暂无统一定论。

金雀异黄酮又称大豆异黄酮或染料木素，目前其在国内的应用较少。黄志华［8］、汪婷婷［9］等研究结果显示，异黄酮化合物可通过抑制促炎细胞表达、减轻谷氨酸毒性、调节信号转导通路等多种作用机制，发挥神经保护作用，减轻大鼠氧化应激反应，改善其学习记忆能力。本研究结果显示，观察组治疗后RBMTⅡ评分高于对照组，NIHSS评分低于对照组，表明金雀异黄酮类药物可改善AD患者的学习记忆能力，并可发挥神经保护作用。本研究对照组采用美金刚治疗，美金刚是金刚烷胺类似物，可结合不同谷氨酸受体亚型及相关离子通道，从而降低谷氨酸兴奋毒性，从而抑制神经细胞凋亡，可在一定程度上改善患者记忆及神经功能。观察组另外加用金雀异黄酮，经临床检验，老年斑的主要成分为β淀粉样蛋白。而金雀异黄酮对β淀粉样蛋白可发挥多种作用，金雀异黄酮指大豆中的植物雌激素，其可模拟雌激素激动雌激素受体，产生弱雌激素活性。其主要活性成分包括黄豆黄素、大豆黄素、染料木黄酮等，可通过多种作用机制抑制β淀粉样蛋白的毒性，并可抑制磷酸化，减少神经细胞丢失。具体如下：（1）金雀异黄酮可β淀粉样蛋白前体蛋白的裂解，减少β淀粉样蛋白形成，抑制β淀粉样蛋白和D-半乳糖诱导的早老素-1表达；其中早老素-1可催化γ分泌酶，造成β淀粉样蛋白沉积，导致线粒体受损，自由基产生，钙稳态失调，进而促进tau蛋白磷酸化，造成糖原合成激酶活性增加，凋亡因子释放增多，从而促进神经细胞凋亡；（2）金雀异黄酮可抑制β淀粉样蛋白沉积，主要通过黄豆黄素发挥作用，黄豆黄素可与β淀粉样蛋白寡聚体、纤维及单体特异结合，从而抑制β淀粉样蛋白沉积；（3）金雀异黄酮可抑制tau蛋白磷酸化，其作用机制为，调节一氧化氮-环磷酸鸟苷信号途径，从而抑制一氧化氮神经毒性，且可降低Raf-1蛋白激酶表达，减少海马组织中蛋白激酶G含量，发挥改善学习记忆能力的作用；（4）金雀异黄酮可抑制载脂蛋白E4表达，载脂蛋白E4具有促进β淀粉样蛋白生成的作用，通过抑制载脂蛋白E4表达，可减少β淀粉样蛋白生成，减少海马神经元丢失；（5）金雀异黄酮可促进神经元细胞存活，增加神经细胞增殖能力，抑制其丢失，作用机制为：增加神经细胞株PC12活力，促进蛋白激酶C活性增加，并可降低细胞内钙离子水平，阻断细胞内促凋亡蛋白活性，从而抑制细胞凋亡，增加活力，减少细胞丢失；（6）其他作用机制，金雀异黄酮还具有抗炎（调节炎症信号通路、抑制小胶质细胞活化）、拟胆碱作用、抗氧化等多种作用机制［10］。因此金雀异黄酮可通过多种作用机制，有效保护患者神经细胞，抑制凋亡，改善患者学习记忆能力。目前有关金雀异黄酮治疗AD的研究报道较少，未来应进行大样本研究，以进一步探讨金雀异黄酮类药物能否成为AD的多靶点治疗药物。

综上所述，金雀异黄酮类药物可改善AD患者的学习记忆能力，并可发挥神经保护作用。