类风湿性关节炎的发病机制研究进展综述

韩宇飞 高明利 刘东武

类风湿性关节炎是以破坏性与对称性关节病变、关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫性疾病，以关节畸形、晨僵、手足腕踝颞颌关节炎等症状为主，不仅会降低患者的运动功能，还会累计呼吸、肾脏、心脏等系统，使得患者的生活、工作受到严重的影响[1]。若是患者的病情得不到及时有效的控制，会引发干燥综合征、心包炎、贫血、坏死性脉管炎等并发症，威胁其生命安全[2]。目前，医疗领域对类风湿关节炎的发病机制尚处于研究阶段，但也有学者认为遗传、环境均是引发类风湿性关节炎的主要因素，与此同时该病患者的滑膜组织以及滑膜液内均存在较多的免疫细胞与免疫分子等物质，说明类风湿关节炎的发生可能与这类物质的活化或释放具有相关性，或是在上述物质的作用下加快患者病情的进展速度[3]。

1 免疫细胞

1.1 滑膜B 细胞

自从类风湿因子被研究证实与类风湿关节炎发病密切相关后，大部分学者发现B 细胞在该病的发生过程中占据重要的地位。具体来说，类风湿因子是B 细胞分泌出的IgM 抗体，其具有识别免疫球蛋白Fe 段、形成免疫复合物等作用，并且可以释放趋化因子以及固定补体，使炎细胞聚集于患者关节中[4]。此时，被激活的炎细胞会对免疫复合物产生吞噬作用，并释放出蛋白水解酶，直接破坏关节组织。后经研究发现，大部分正常人体内同样存在类风湿因子，说明B 细胞可引发类风湿关节炎，但并非是引发该病的唯一细胞[5]。

1.2 滑膜巨噬细胞

巨噬细胞是可在多种炎症反应中发挥促进作用的主要炎症细胞，经研究[6]发现，在类风湿关节炎患者的软骨组织、滑膜细胞中有大量的巨噬细胞存在，说明巨噬细胞是引发类风湿关节炎的细胞之一。同时，在滑膜巨噬细胞被激活后可使MHC Ⅱ分子、趋化因子与炎症因子等过度表达，并且TL-Iβ水平、TNF-α 水平、巨噬细胞数量均与患者关节损伤程度、临床症状具有一定的相关性[7]。

1.3 中性粒细胞

中性粒细胞在人体外周血中占比60%，是人体最重要的免疫细胞，具有杀菌、吞噬与区划等重要作用。由于类风湿关节炎患者的关节翳组织中相对缺少中性粒细胞，导致医疗领域学者长期以往对中性粒细胞在类风湿关节炎中的作用未予以高度关注。后经研究[8]表明，类风湿关节炎活动期时患者滑膜液内中性粒细胞的数量会显著上升，并且中性粒细胞处于激活状态，说明在类风湿关节炎发生过程中，中性粒细胞发挥着一定的作用，尤其是被激活的中性粒细胞可产生多种物质，例如水解酶、各种蛋白酶等，从而裂解透明质酸，导致人体关节受损。

1.4 T 细胞

大量的T 细胞会聚集在类风湿性关节炎患者的滑膜组织和滑膜液内，这提示临床，T 细胞可能与类风湿性关节炎的发病有密切的关系。此病的发生由抗原提呈细胞（APC）、CD4+细胞相互作用而成。T 细胞与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（MHC Ⅱ）、抗原多肽相结合，会激活巨噬细胞等，将前炎症细胞因子释放，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）等，此类细胞因子会激活滑膜成纤维细胞和软骨细胞，使其分泌多种降解糖蛋白和胶原的酶，从而破坏组织[9-10]。调节性T 细胞（Treg）具有免疫调节和免疫抑制的作用，其中最重要的细胞室CD4+、CD25+Treg，其对于类风湿性关节炎的作用正逐渐收到科研人员的重视。有研究[11]表明，在未使用缓解病情治疗的类风湿性关节炎患者或治疗效果不理想的患者中，其外周血内的CD4+、CD25+Treg 数量相对较少，且数量与患者病情活动程度呈现为负相关，这表示，CD4+、CD25+Treg 是类风湿性关节炎发病、病情发展的重要因素。同样有研究[12]表明，未接受治疗的类风湿性关节炎早期患者外周血中的Treg 水平相对较低，而经过治疗且病情控制良好的患者的Treg 水平与正常人群无明显的差异，这说明类风湿性关节炎患者的病程及治疗情况会受到Treg 的影响。类风湿性关节炎患者体内的Treg 功能降低，会使Th1 细胞驱动有害的自身免答，导致其出现慢性炎症。

2 自身抗原

医疗领域学者经过对类风湿关节炎患者的自身抗原的研究后发现患者体内存在抗体反应与T 细胞，而抗体反应与T 细胞均是由患者自身抗体所引起，主要包括与类风湿关节炎相关的两大类抗原：第一类是患者关节局部所表达的抗原，其中以PG、人类软骨糖蛋白39 与C Ⅱ为突出候选抗原，研究发现这类抗原能够对动物自身免疫产生诱导作用，但是否可引发类风湿关节炎目前仍处于未知阶段；第二类抗原主要是多种蛋白，例如遍在蛋白、外源性抗原与翻译后改变蛋白[13-14]。虽然，目前已经证实类风湿关节炎患者血清中有大量自身抗原存在，但抗原与类风湿关节炎之间的关系仍需要做进一步研究。

3 细胞因子

3.1 IL-1

IL-1 是目前被认定为类风湿关节炎发病过程中一种最重要的细胞因子，尤其是在该病进展期时可加重患者关节的破坏程度。此外，体外IL-1 与 IL-B 能够对滑膜单核细胞生成因子、成纤维细胞以及软骨细胞等物质发挥诱导作用，导致骨破坏，再加上类风湿关节炎患者体内IL-1 与IL-Ra 处于不协调状态，从而引发具有破坏性的滑膜炎症，而IL-1 抗体与重组IL-Ra也能够促进关节炎症的显著改善[15]。

3.2 IL-6

在类风湿关节炎患者滑液、血清中，IL-6 始终保持升高趋势，并且其作为B 细胞分化因子，可诱导高y 球蛋白与自身抗体产生，其中产生的自身抗体包含着一定的类风湿因子。同时，IL-6 可在新陈代谢的过程中加快破骨细胞的形成速度，说明类风湿关节炎患者相关的骨质疏松、软骨破坏可能与IL-6 密切相关，再加上IL-6mRNA 是局限于滑膜A 细胞与滑膜B 细胞构成的滑膜衬内层，有学者认为IL-6 主要产生于人体局部病灶中[16]。

3.3 IL-17

在细胞因子引发类风湿关节炎的相关研究中，IL-17 是发现较晚的一种细胞因子，其中包括IL-17A、IL-17B、IL-17C 等。研究发现，类风湿关节炎患者体内的IL-17 水平相对高于健康人，且该细胞因子能够对转录的NF-kB 产生刺激，从而诱导内皮细胞、成纤维细胞与上皮细胞分泌IL-6 与IL-8，并促进T 细胞的增生[17]。同时，IL-7 对人体滑膜细胞具有启动作用，可使粒细胞、巨噬细胞集落产生后对前列腺素与因子进行刺激，提示IL-17 在炎症反应中发挥着一定作用，并且可同其他炎症细胞因子形成炎症网络中心，促进类风湿关节炎患者病情的进展。

3.4 IL-8

IL-8 属于白细胞趋化因子，可促进其他中性粒细胞功能的增强，其中包括释放溶媒体酶、产生氧自由基等。在类风湿性关节炎患者机体内，IL-8 可使中性粒细胞大量聚集于滑膜中，继而增强中性粒细胞的活性及其自身具备的破坏作用。

3.5 TNF-α

除去IL-1 之外，TNF-α 也是参与类风湿关节炎发生的重要细胞因子，并且该细胞因子的水平可反映出患者关节炎严重程度，说明TNF-α 的过度表达能够促进类风湿关节炎的发病。

3.6 基质金属蛋白酶（MMPs）

MMPs 是一组蛋白水解酶，含有锌离子，可以将细胞外基质内所有的蛋白成分水解。有研究[18]认为，MMPs 的活化是细胞外基质讲解的限速环节。MMPs 功能多种，降解细胞外基质是主要功能，其在很多病理生理过程中有重要的作用，如胚胎发育、细胞迁移、伤口愈合、血管形成、恶性肿瘤浸润转移等。MMPs 主要通过讲解血管紧张素、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白。转化生长因子-α、IL-1β 等参与细胞功能的调节及信号传导过程。检测类风湿性关节炎患者的关节液，显示MMP-1、MMP-2、MMP-3 水平升高，会对患者细胞外基质进行破坏，导致关节结构受到病理损害。通过抑制类风湿性关节炎患者的MMPs 表达，能避免患者的骨关节遭到破坏，患者体内IL-6、TNF-α 的表达水平与MMPs 有密切的关系，与MMP-1、MMP-3、MMP-9 为正相关，这说明，MMPs 与类风湿性关节炎的发病有关。

4 肠道菌群

多种自身免疫性疾病的发生、发展与人体肠道微生物的组成有密切的关系，如炎症性肠病、过敏性疾病、多发性硬化症等。这是因为患有自身免疫性疾病的患者体内微生态失衡，有益生物丰度降低，会减弱微生物功能，使得人体肠道免疫屏障受到损伤，增加炎症反应。有研究[19]针对肠道菌群与类风湿性关节炎发病机制的关系进行了试验，对健康人群及类风湿性关节炎患者的粪便、唾液进行了测序分析，结果显示，类风湿性关节炎患者的微生物组成与健康人群有明显的区别。类风湿性关节炎的特异性抗体包括ACPA 和RF，有文献[20-21]称，ACPA 的产生及类风湿性关节炎的发病与牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎有密切的关系。近年来，测序技术不断发展，高通量测序未接受治疗的类风湿性关节炎早期患者与健康人群的粪便，结果显示，患者粪便中普氏菌的丰度增加，比健康人群高出不少，且普氏菌的丰度与HLADRB-1 风险等位基因的存在有密切关系，呈现为负相关，这表示，在缺乏遗传易感因素的情况下，类风湿性关节炎的发生及发展与人体肠道微生物有密切的关联。

综上所述，目前临床上对类风湿关节炎的发病机制已有深入认识，虽然该病的病理过程相对复杂，再加上多种免疫细胞与免疫分子可相互作用并形成庞大网络，显著增加发病机制的复杂属性，但医疗领域学者结合以上提出的多项因素以及相关资料制定出综合治疗方案，有利于提高当前类风湿关节炎患者的疗效与预后。