肥胖患者的抗菌药物剂量调整与药学监护

张丽 张云芳 王昭

近二十年来，我国超重/肥胖的患病率逐年增长，呈流行态势。临床上也常常可见超重甚至肥胖的患者，肥胖人群由于体内大量脂肪组织的堆积以及肥胖本身药物代谢产生的影响，可能导致抗菌药物在患者体内的药动学发生变化[1-2]。血流感染常病情危急，需要针对致病菌尽早开始有效抗菌药物治疗，且通常需足量、足疗程用药。普通患者应用抗菌药物的剂量大多依据说明书以实际体质量为基准。但血流感染的肥胖患者应用抗菌药物，其剂量需要根据使用的药物和患者的体质量及肾功能进行剂量调整，以求能的达到更好疗效且避免相关不良反应。本文通过临床药师对血流感染肥胖患者的抗感染治疗方案的调整，探讨临床药师如何运用药学知识优化肥胖人群的抗菌药物治疗并进行药学监护。

1 资料与方法

1.1 患者基本情况

患者中年男性，28 岁，身高175 cm，体质量100 kg。患者15天前无明显诱因感觉左臀部疼痛伴低热，针灸治疗未见好转。10天前患者出现畏寒高热，体温：39.6℃，左臀部、腰背部疼痛较前加重，外院行血培养示金黄色葡萄球菌（MRSA），髂关节MRI示：左侧髂窝大片异常信号，不排除脓肿可能。为求进一步治疗于2018 年8 月15 日入院。患者既往无药物食物过敏史。

入院诊断：（1）血流感染；（2）左侧髂窝脓肿

辅助检查：血培养+药敏结果：金黄色葡萄球菌：报告（R）的药物：青霉素、头孢西丁、苯唑西林；报告（S）的药物莫西沙星、左氧氟沙星、红霉素、利奈唑胺、四环素、替加环素、利福平，万古霉素的最小抑菌浓度（MIC）=2。

1.2 研究方法

通过对患者住院期间使用的抗菌药物进行血药浓度监测、查阅相关文献报道等计算患者准确的用药剂量。

患者入院后给予万古霉素剂量联合磷霉素钠静脉滴注抗感染治疗。临床药师参与患者给药剂量的制定并对万古霉素血药浓度进行监测（TDM）。入院第5 天（8 月19 日），患者体温仍较高，Tmax：39℃。更换为达托霉素联合磷霉素抗感染治疗。药师通过查阅文献对达托霉素给药剂量进行计算，并对其常见不良反应如肌酸激酶CPK 升高等进行监护。

入院第10 天（8 月24 日），患者体温逐步降至正常，左臀部、髋部、下肢疼痛较前好转，患者出现恶心症状，更换磷霉素为莫西沙星抗感染治疗。入院第25 天（9 月8 日），患者体温正常，左臀部和髋部疼痛症状基本消失，复查髂关节MRI 增强：左侧髂窝异常强化灶，病灶较前缩小。予患者利奈唑胺片口服药带药出院序贯治疗。

1.3 观察指标

通过观察患者治疗药物计量的调整，观察监测患者住院期间的体温变化、实验室检查结果来评估患者的疗效和是否出现不良反应。

2 结果

经过有效治疗，患者体温降至正常，C 反应蛋白、降钙素原、红细胞沉降率均降低，患者疼痛症状基本消失，病灶较前缩小，未出现不良反应。患者治疗安全、有效。

患者主要治疗药物见表1，住院期间体温曲线见图1，住院期间主要实验室检查结果见表2。

图1 患者住院期间体温变化

3 分析讨论

3.1 患者肥胖级别及药代动力学的变化

肥胖是指由于体内脂肪的体积和/ 或脂肪细胞数量的增加导致的体质量增加，或体脂占体质量的百分比异常增高，并在某些局部过多沉积脂肪，通常用BMI 进行判定。BMI 计算公式为体质量/ 身高2（kg/m2）。目前我国成人BMI 的切点为：18.5 ≤BMI ＜24.0 kg/m2为正常体质量，24.0 ≤BMI＜28.0 kg/m2为超重，BMI ≥28.0 kg/m2为肥胖[3]。计算该患者BMI 为32.65 kg/m2，属于肥胖人群。

肥胖引起的机体相关病理生理改变，不影响药物的吸收，但是直接引起药物的分布和清除改变，主要体现在药物的表观分布容积和蛋白结合率等参数改变[4]。肥胖与非肥胖患者每单位体质量给药剂量相同时，前者药物总清除率、消除半衰期、表观分布容积均较大，药物曲线下面积（AUC）较小[5]。精准评估表观分布容积可以确定抗菌药物的负荷剂量和维持剂量，而给药间隔则依赖于肾脏功能，需要评估抗菌药物的清除率（Cl）以及肾肌酐清除率（ClCR）。美国食品药品监督管理局（FDA）推荐用Cockcroft-Gault（C-G）公式来评估肾脏清除率，从而用于治疗药物的剂量调整，超重、肥胖和病态肥胖患者使用校正因子为0.4的校正体质量（ABW）计算[6]。该患者可使用ABW0.4 计算肌酐清除率为139.36 mL/min。

表1 患者住院期间主要治疗药物

表2 患者住院期间主要实验室检查结果

3.2 该患者主要抗菌药物剂量的调整

3.2.1 万古霉素 该患者入院后选择万古霉素联合磷霉素为初始抗感染治疗方案。美国感染病学会（IDSA）成人及儿童甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染临床实践指南（以下简称指南），对于MRSA 血流感染推荐万古霉素15 ～20 mg/kg，8 小时/次～12小时/次，静脉滴注。疑似MRSA 感染的重症患者，可首剂给予25 ～30 mg/kg 负荷剂量，推荐万古霉素血药谷浓度应维持在15 ～20 mg/L。这些推荐基于正常体质量患者的研究得出。文献研究表明，随着肥胖患者体质量（TBW）的增加，万古霉素的CL 和稳态分布容积（Vdss） 逐渐增加，并与肥胖之间有较好的相关性[7]。肥胖人群万古霉素的给药剂量与正常人群一样可以按实际体质量计算。但是，也有报道表明，肥胖患者按照推荐的25 ～30 mg/kg 负荷，随后15 mg/ kg，8 ～12 小时/ 次，维持给药，其谷浓度常常会偏高（＞20 mg/mL），因此，推荐减少负荷剂量为20 ～25 mg/kg，然后根据TDM 调整[8]。该患者肾功能正常，按照实际体质量计算，推荐负荷剂量为2 g，考虑万古霉素为时间依赖性长抗生素后效应（PAE）抗菌药物，推荐其维持剂量1 g，8 小时/次，对其进行血药浓度监测，万古霉素达到推荐谷浓度（16.3 mg/L）。

3.2.2 磷霉素 指南未对磷霉素进行推荐，文献关于其用于MRSA 肥胖血流感染患者报道未见，依据说明书其剂量范围较宽，严重感染可用至16 g/天。而且磷霉素的 表观分布容积（Vd）较大，故对该患者推荐说明书最大日剂量用药。

3.2.3 达托霉素 患者治疗5 天效果不好，考虑与金黄色葡萄球菌对万古霉素MIC=2，敏感性不强所致。故更换为达托霉素治疗。指南推荐成人达托霉素剂量为6 mg/kg，1 次/d，而且有些专家推荐更大剂量：8 ～10 mg/kg，1 次/d。文献资料显示[9]，肥胖组、正常组分别以达托霉素4 mg/kg，按照实际体质量TBW 给药，TBW 与Vd、C1 有很好的相关性，且优于理想身体质量指数（IBW）、净体质量（LBW）。另外，Vd 与TBW 之间呈线性关系，提示达托霉素的剂量应根据TBW 换算。Fox 等[10]回顾性分析身体质量指数为30 kg/m2的患者接受达托霉素治疗后的效果，这些患者分两组按实际体质量和理想体质量计算剂量。结果表明，两组患者的成功率差异无统计学意义。《热病》（46 版）中推荐肥胖患者应用达托霉素应按实际体质量计算[11]。故达托霉素的给药剂量可依据TBW 计算。但其作为一个亲水性药物，有研究推荐采用ABW0.4 调整能更好的平衡治疗有效性与安全性[8]。计算该患者ABW0.4=83.1 kg。综合文献研究按照指南推荐给药剂量计算剂量为498.6 mg ～831.0 mg。医师综合考虑后给予患者剂量0.8 g，1 次/d，抗感染治疗。

3.2.4 莫西沙星 肥胖患者莫西沙星的药动学参数与正常人群相似，该药的Vd 值与IBW 有良好的相关性，肥胖患者和正常人群的药物组织浓度也相似，故在肥胖患者中，莫西沙星无需调整剂量[5]。有文献报道[12]，莫西沙星渗透到脂肪组织非常缓慢，使用莫西沙星和左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物时肥胖者清除率比健康受试者药动学参数变化不大，不需要针对患者的体质量进行剂量调整。按照推荐剂量0.4 g，1 次/d，静脉给药。

3.2.5 利奈唑胺 患者治疗25 天后出院，予利奈唑胺带药口服序贯治疗。文献报道[8]，在肥胖人群中，利奈唑胺的Vd 与TBW 呈正相关，而非BMI。肥胖患者按600 mg 的剂量用药，2 次/d，其Vd 和Cl 增加，血药峰浓度（Cmax）和AUC 下降，然而，临床疗效未见明显差异。另一项针对肥胖患者使用利奈唑胺的研究也表明，对于肥胖患者不需要根据BMI 调整剂量，推荐使用标准剂量[13]。故本病例肥胖患者利奈唑胺无需调整剂量。故予常规剂量600 mg，2 次/d，口服。

3.3 患者调整剂量下的药学监护

该患者为肥胖血流感染患者，其抗菌药物的应用剂量较正常人大，临床药师在根据指南和文献推荐剂量的同时，也应考虑到其不良反应发生的可能以及与剂量的相关性并做好用药监护。《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》中提到，万古霉素高剂量给药时应监测肾功能和血药浓度。为降低相关不良反应（如红人综合征、低血压等），万古霉素的输注时间应＞1 h。考虑到大剂量时红人综合征或发生过敏反应的风险应延长静脉滴注时间至2 h，患者负荷剂量较大，医师负荷剂量前予异丙嗪肌注，未发生不良反应。该患者一日用量3 g，未达到报道的增加肾损害风险的4 g剂量。但临床药师仍应监护其肝肾功能及过敏反应。该患者应用万古霉素期间肝肾功能正常，监测血药谷浓度达到指南与共识推荐的15 ～20 mg/L，未出现不良反应。

达托霉素使用期间需引起重视的主要不良反应有肌酸激酶（CPK）升高和嗜酸性粒细胞肺炎，且多发生在2 周内，其中CPK 升高与该药的谷浓度≥24.3 mg/L 有关[14]。研究发现[15]，按6 mg/（kg·d）的剂量给药，Ⅱ类和Ⅲ类肥胖患者发生CPK 升高人数比I 类肥胖患者高，身体质量指数增加与CPK 升高的风险有关，故使用过程中密切监测。且有些研究发现体质量＞111 kg的患者CPK 升高速率更快，提示病态肥胖患者有潜在CPK 升高风险。但达托霉素引起CPK 升高的不良反应等与BMI 无相关性。该患者未达到病态肥胖程度，但其用药剂量较大，故对其进行了持续CPK 和嗜酸粒细胞进行监测，治疗过程中患者CPK 和嗜酸粒细胞未出现升高，也未出现肌痛和肺炎表现。

综上所述，肥胖是一个全球性的问题，肥胖患者药动学参数发生变化，目前关于肥胖患者抗菌药物给药剂量的研究都是小样本数据[16-17]，关于肥胖患者的药代动力学/药效学（PK/PD）研究也只停留在模型研究阶段[18]。临床上应根据患者的感染部位、感染的病原体、患者个体状况对PK/PD 的影响、以及选用的抗菌药物等个体化调整给药剂量。临床药师参与本病例治疗过程中的抗菌药物剂量调整，对于肥胖的这种特殊人群感染的抗菌药物给药剂量给出建议，配合临床医师优化了个体化给药方案，取得较好的临床疗效同时减少了患者不良反应发生风险。