丁苯酞联合阿替普酶治疗对急性缺血性脑卒中患者神经功能凝血功能血清TNF-α hs-CRP Hcy水平的影响

刘海超，闫建炜，温宏峰，王培福

(航天中心医院，北京 100049)

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常见的脑卒中类型，其具有高发病率、高致残率、高致死率的特点，其预后较差，严重影响着患者及家属的生活质量，因此及时有效对急性缺血性脑卒中患者进行治疗尤为重要[1]。目前急性缺血性脑卒中的最主要的治疗方法是溶栓治疗，可分为静脉溶栓、动脉溶栓，动静脉溶栓联合，在3～6h内溶栓是最有效的。目前临床上主要应用静脉溶栓，尿激酶和阿替普酶是最常用的溶栓药，由于尿激酶出血风险较大，阿替普酶逐渐成为静脉溶栓药物的首选，在国内外得到广泛认同[2]。但研究表明，阿替普酶溶栓个体差异较大，总有效率为50%～70%，需要联合用药来提高疗效，研究表明，阿替普酶联合丁苯酞治疗急性缺血性脑梗死，安全性及预后较高[3]。但在临床上，阿替普酶联合应用丁苯酞临床应用较少，本研究拟观察丁苯酞联合阿替普酶治疗对急性缺血性脑卒中患者神经功能、凝血功能、超敏C-反应蛋白(high sensitive C-reaction protein，hs-CRP)、血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平的影响，以期为临床提供相关指导。

1 资料与方法

1.1一般资料:本研究采用前瞻性研究方法，选取我院神经内科在2018年1月至2019年12月收治的符合纳入及排除标准的急性缺血性脑卒中患者134例，其中男性71例，女性63例；年龄46～71(58.64±5.58)岁；梗死部位为小脑35例，大脑半球60例，脑干39例；发病时间132～186(162.32±25.56)min；合并高血压63例，糖尿病21例；冠心病39例；体质量指数19.48～28.02(24.20±2.32)kg/m2；初中以下文化程度37例。根据随机数字表法的不同分为对照组(n=67)和联合组(n=67)。对照组和联合组性别、年龄、BMI指数、文化程度、梗死部位、病程、合并基础疾病等一般资料相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2纳入及排除标准:纳入标准：①年龄40～80岁；②本研究所有患者需符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的诊断标准[4]；③经头颅CT或磁共振成像检查排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变；④患者首次发病且在6h内接受治疗。排除标准：①既往有颅内出血史；②合并严重心、肝、肾功能不全者；③近期口服抗凝药物者；④妊娠期及哺乳期女性；⑤有溶栓禁忌症者；⑥有癫痫病史者；⑦本研究治疗药物过敏者。

1.3治疗方法:所有患者均给予吸氧、改善脑代谢、营养神经、降颅压等常规治疗，同时口服阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，国药准字：H20051408)20mg/d、阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字：J20130078)100mg/d。对照组在此基础上给予阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma Gmb H&Co.KG公司，注册证号：S20160054)50mg静脉溶栓治疗，先给予5mg阿替普酶在1min内静脉推注(中国恩必普药业有限公司，国药准字：H20050299)100mL静脉滴注，输液时间需大于50min，bid，连续2周。观察组在对照组治疗基础上加用丁苯酞注射液，100mL静脉滴注，输液时间50～70min，bid，连续2周。

1.4观察指标:比较观察组和对照组临床疗效，观察并记录治疗前后神经功能、凝血功能、TNF-α、hs-CRP、Hcy水平变化及治疗期间发生不良反应的情况。

1.4.1临床疗效评估:临床疗效评定参照参考文献[4]：无效为生活完全不能自理，临床症状无明显改善，美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分降低或升高≤20%；进步为生活不能自理，症状有所好转，NIHSS评分降低20%～49%；显著进步为生活部分可以自理，症状基本消失，NIHSS评分降低50%～89%；基本痊愈为生活完全可以自理，症状基本消失，NIHSS评分降低≥90%。

1.4.2神经功能的比较:通过对比NIHSS评分、脑梗死体积、NSE、S100β评定患者神经功能损伤情况。NIHSS评分量表总分为42分，≤4分为轻型卒中，≥21分为严重卒中，包括意识水平、凝视、上下肢运动、感觉、语言等多方面[5]。两组患者分别于治疗前和治疗2周后进行颅脑CT平扫，观察脑梗死面积。治疗前后，对照组和联合组分别抽取空腹静脉血5mL，3000r/min离心后取上层血清，应用酶联免疫吸附法测定血清神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)及S100β蛋白水平。

1.4.3凝血功能的比较:治疗前及治疗14d后分别采集静脉血后，采用凝血分析仪检测纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚体(D-dimer，D-D)、部分活化凝血酶活化时间(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶原时间(prothrombin time，PT)。

1.4.4炎性因子检测:对照组和联合组分别在治疗前后抽取空腹静脉血5mL置于离心管中，3000r/min离心后取上层血清，采用酶联免疫吸附法测定血清TNF-α、hs-CRP、Hcy水平。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较:对照组与联合组临床疗效相比，联合组治疗效果优于对照组，差异有统计学意义(Z=2.621，P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.2两组神经功能比较:两组治疗前NIHSS评分、脑梗死体积、NSE、S100β水平相比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后NIHSS评分、脑梗死体积、NSE、S100β水平均与本组治疗前相比降低，且联合组治疗后NIHSS评分、脑梗死体积、NSE、S100β水平低于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组神经功能比较

2.3两组凝血功能比较:治疗前观察组和对照组FIB、D-D、PT、APTT差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后FIB、D-D均与本组治疗前相比降低，APTT、PT升高；且联合组治疗后FIB、D-D分别为(2.34±0.35)g/L、(278.42±35.92)μg/L，与对照组治疗后相比降低，APTT、PT分别为(27.66±3.98)s、(18.04±2.55)s，与对照组治疗后相比升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组凝血功能比较

2.4两组TNF-α、hs-CRP、Hcy水平比较:两组治疗前TNF-α、hs-CRP、Hcy比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后TNF-α、hs-CRP、Hcy均与本组治疗前相比降低，且联合组治疗后TNF-α、hs-CRP、Hcy分别为(14.30±3.42)μg/L、(3.04±0.90)mg/L、(10.42±2.00)μmmoL/L，与对照组治疗后相比降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组TNF-α hs-CRP Hcy水平比较

2.5不良反应:两者患者治疗均耐受，对照组出现1例轻微皮疹、1例牙龈出血，联合组出现1例胸闷，两者不良反应相比差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

急性缺血性脑卒中主要由于脑动脉粥样硬化和血栓形成导致管腔狭窄甚至闭塞，造成局灶性急性脑组织损伤，严重时会引发神经细胞不可逆性失活，甚至导致永久性残疾和死亡。阿替普酶是急性脑梗死静脉溶栓的常用药物，其作用确切且出血发生风险较小，但阿替普酶半衰期较短，约75%的患者容易遗留神经功能障碍，常不能达到预期效果[2]。临床上，常联合丁苯酞，阿加曲班等药物使用，效果较单用阿替普酶显著[3]。丁苯酞是近年来我国自主研发的抗脑缺血药物，它能改善脑组织血流灌注、增加脑细胞的线粒体功能，减轻脑细胞的损害[6]。本研究中也使用阿替普酶联合丁苯酞对急性脑梗死患者进行静脉溶栓治疗，两组在溶栓治疗后观察到：阿替普酶联合丁苯酞组疗效优于对照组。

PT和APTT主要是反映内源性和外源性凝血系统功能，高凝状态下，凝血时间明显缩短，FIB大量激活参与血栓形成，D-二聚体主要反映纤维蛋白的溶解功能，在血栓形成过程中纤溶系统继发性激活，血栓中交联的纤维蛋白降解产生大量D-D，刘筱蓓等研究表明与治疗前相比，AIS患者使用丁苯酞联合阿替普酶治疗后APTT和PT水平延长，FIB，D-D和PAF水平下降[7]。本研究进一步分析了不同方案治疗前后凝血功能的改变，治疗后对照组FIB、D-D均与治疗前比较降低，APTT、PT升高；且联合组治疗后FIB、D-D均低于对照组治疗后，APTT、PT均高于对照组，由此表明对照组和联合组均能纠正急性脑梗死患者的高凝状态，但联合组治疗的效果优于对照组。丁苯酞虽然没有直接的抗凝效果，但是可以通过扩张血管直径，加快局部血流微循环，改善血液高凝状态。

NIHSS评分量表是美国国立卫生研究院卒中量表，是用来评判病人患脑梗死以后的神经缺损程度。在急性脑梗死病程发展中可以造成脑组织缺血缺氧性损伤，导致神经胶质细胞的破裂，胞浆中的S100β蛋白和神经元中的NSE是神经胶质细胞的标志物，Kanavaki和Aynur等研究表明急性脑梗死过程中会引起NSE和S100β的大量释放，NSE大量存在于神经及其分泌的其它组织中，当其受到损害时，大量释放至血液中，S100β存在于胞浆中具有营养神经元的作用，当其受到损害时可释放大量神经毒素，因此二者在一定程度上可以评估神经功能损伤程度[8]。王洪志等研究表明在急性缺血性脑梗死患者中，血清S100β蛋白，NSE水平与神经功能损伤程度呈正相关[9]；褚红高等研究表明在治疗7d和15d后NIHSS评分及CRP水平低于治疗前，且丁苯酞联合阿替普酶治疗组低于阿替普酶单独用药组[10]。本研究也表明，治疗后NIHSS评分、脑梗死体积、NSE、S100β均与本组治疗前比较降低，且阿替普酶联合丁苯酞治疗后NIHSS评分、脑梗死体积、NSE、S100β水平分别低于对照组治疗后，差异有统计学意义。结果表明与阿替普酶单独治疗相比，阿替普酶联合丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中更能减轻患者脑组织神经功能损伤程度。丁苯酞能够改善能量代谢，保护线粒体，增强抗氧化应激作用，修复神经元损伤，而阿替普酶具有抗血小板聚集，改善微循环的效果，两者联合更有利于促进神经功能的恢复。

Hcy是心血管疾病的独立危险因素，近年来越来越受到关注，它与心血管病变程度及并发症呈正相关，在急性缺血性脑卒中患者中，恢复期的Hcy升高与复发性缺血性中风的风险增加相关，尤其是在患有大血管动脉粥样硬化缺血的患者中更为明显。研究表明，炎症反应可能是AIS的关键因素，从而导致神经损伤[11]。CRP是一种非特异的炎症标志物，而且它直接参与动脉粥样硬化等心血管疾病，研究表明血清hs-CRP水平与脑干梗塞的严重程度和预后密切相关，是急性脑干梗塞的独立危险因素[11]。在正常人体中，CRP含量甚微，在机体受到感染或组织损伤时血浆中CRP急剧上升，其浓度可显著升高。随着病情的好转或刺激的降低，CRP的水平也迅速下降。TNF-α是一种多功能的细胞因子，主要与炎症和免疫相关，研究表明，TNF-α的分泌是早期的脑缺血或脑梗死的主要原因[11]，它增加了血管内皮细胞的通透性并诱导细胞粘附因子的表达。TNF-α也可以激活其他细胞产生多种细胞因子，例如白介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎症因子的合成。TNF-α可以诱导脑缺血后白细胞浸润，可引起多核白细胞聚集以及炎性介质的激活和释放，炎症的发生可以通过增加活化的小胶质细胞和多种促炎细胞因子包括TNF-α和白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)的分泌而导致神经元的损伤，因此缺血性脑卒中后炎症因子的调节可能对缺血性脑组织产生保护作用，有望成为新的治疗方法。Zhao等研究表明阿替普酶联合丁苯酞治疗AIS的可能机制之一是调节TNF-α、hs-CRP的水平，但其具体作用机制有待进一步研究[12]。本研究也表明治疗后TNF-α、hs-CRP、Hcy均与本组治疗前相比降低，与对照组相比，联合组治疗后也降低，差异均有统计学意义。上述结果提示阿替普酶联合丁苯酞治疗AIS可以降低患者血清Hcy、TNF-α、hs-CRP水平。

综上所述，阿替普酶联合丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中患者效果显著，能促进神经功能恢复，改善凝血功能，降低炎症反应，且安全性良好。