慢性阻塞性肺疾病患者血清SDC-1、ANGPTL4、PGRN与肺功能及炎性反应的相关性分析

吴明景，陈晓林，舒磊，魏静，王雪利

早期对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的病情进行准确评估显得尤为重要，可为临床干预措施的制定和实施提供参考依据，继而达到改善患者预后的目的[1-2]。COPD患者的临床表现特征包括气道、肺实质及肺血管的慢性炎性反应，其中有多重炎性细胞因子共同作用[3]。多配体蛋白聚糖-1(SDC-1)是一种跨膜黏蛋白聚糖，亦是经典的生长因子、趋化因子及血管生成因子，其HS链存在广泛结构异质性，可与细胞外基质及多种酶相结合，继而在细胞增殖、迁移及炎性反应等过程中起至关重要的作用[4]。血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)属于近年来发现的一种新型蛋白因子，介导了脂质代谢、细胞迁移及多种炎性疾病过程[5]。颗粒蛋白前体(PGRN)属于分泌性糖蛋白之一，可直接或间接参与炎性反应、损伤修复及生长发育等病理生理过程[6]。鉴于此，现分析COPD患者血清SDC-1、ANGPTL4、PGRN与肺功能及炎性反应的相关性，以及其对COPD的影响机制， 报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年2月—2019年12月南京医科大学附属逸夫医院呼吸内科收治COPD患者150例作为研究对象，其中男94例，女56例；年龄50～79(64.22±8.01)岁；文化程度：初中及以下65例，高中及以上85例。急性加重期(呼吸道症状加剧，表现为咳嗽、咯痰、喘息加重，痰量增多，且为脓性或黏液脓性痰，伴或不伴发热)88例，男59例，女29例，年龄50～78(63.52±7.13)岁；体质量指数(BMI)19～28(22.39±2.31)kg/m2；病程3～10(4.22±1.02)年；合并症：高血压45例，糖尿病36例；GOLD分级[7]：1级15例，2级26例，3级28例，4级19例；有吸烟史54例，有既往治疗史26例，家族遗传史17例；稳定期(咳嗽、咳痰、喘息等症状稳定或较为轻微，病情基本恢复至急性加重前的状态)62例，男35例，女27例，年龄52～79(65.21±8.79)岁；BMI 19～27(22.78±2.96)kg/m2；病程2～7(4.15±1.67)年；合并症：高血压22例，糖尿病17例；GOLD分级：1级7例，2级20例，3级22例，4级13例；有吸烟史37例，有既往治疗史22例，家族遗传史14例。另选同期于医院体检的健康志愿者60例作为健康对照组，其中男37例，女23例，年龄48～77(64.09±7.02)岁；文化程度：初中及以下31例，高中及以上29例。2组性别、年龄、文化程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，受试者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①所有纳入对象均符合“慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南”[7]中的相关标准；②均完成相应的血清学检测；③能配合完成肺功能检测。(2)排除标准：①活动性肺结核和/或支气管扩张者；②肝、肾等脏器发生严重病变者；③存在感染性疾病、全身免疫系统疾病、恶性肿瘤者；④意识障碍或无法正常交流者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清样本采取：健康对照组于体检当日、COPD患者于入院次日采集清晨空腹静脉血5 ml，离心获取上层血清后分装于1号管、2号管，保存在-30℃冰箱中备用。

1.3.2 血清SDC-1、ANGPTL4及PGRN水平检测：取1号管血清，采用双夹心抗体酶联免疫吸附法进行检测，具体操作遵循试剂盒说明书完成，相关试剂盒购自美国R&D公司。

1.3.3 血清炎性因子水平检测：取2号管血清，通过双夹心抗体酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、IL-17水平，操作流程遵循试剂盒说明书完成，相关试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供。

1.3.4 肺功能检测：借助Masterscope肺功能仪(德国耶格公司)完成第1秒用力呼气容积(FEV1)及用力肺活量(FVC)测定，并计算FEV1/FVC比值。

2 结 果

2.1 3组血清SDC-1、ANGPTL4及PGRN水平比较 血清SDC-1、ANGPTL4及PGRN水平比较，急性加重期组>稳定期组>健康对照组，差异均有统计学意义(P均<0.01)，见表1。

2.2 3组血清炎性指标比较 血清TNF-α 、IL-8及IL-17水平比较，急性加重期组>稳定期组>健康对照组，差异均有统计学意义(P均<0.01)，见表2。

表2 3组受试者血清炎性反应指标比较

2.3 3组肺功能指标比较 FEV1、FVC及FEV1/FVC水平比较，急性加重期组<稳定期组<健康对照组(P均<0.01)，差异均有统计学意义，见表3。

2.4 COPD患者血清SDC-1、ANGPTL4及PGRN水平与肺功能、炎性指标的相关性分析 经Pearson相关性分析可得，COPD患者血清SDC-1、ANGPTL4及PGRN水平与FEV1、FVC、FEV1/FVC均呈负相关，与血清TNF-α、IL-8、IL-17均呈正相关(P均<0.05)，见表4。

表3 3组受试者肺功能指标比较

表4 COPD患者血清SDC-1、ANGPTL4及PGRN水平与肺功能、炎性反应相关指标水平的相关性分析

3 讨 论

COPD属于临床上较为常见的呼吸系统疾病，气流受限是该病患者的主要表现特征，且气流受限非完全可逆，并呈进行性进展。随着人们生活环境的日益恶化，加之人口老龄化问题的日益凸显，COPD的发病率正呈逐年升高趋势，已然成为严重威胁人类生命健康安全的重大疾病之一[8-10]。COPD急性加重期主要是指患者短期内各项临床症状及炎性反应加剧，往往病情较为严重，是致使患者住院乃至死亡的主要原因。目前，临床上用以评估COPD患者病情的主要手段包括肺功能分级、呼吸困难指数评分及COPD评估测试评分等[11-13]。然而，由于部分患者的隐匿性较强，从而增加了临床评估的难度，继而无法为治疗方案的制定提供指导作用[14-16]。因此，寻找一种更为敏感、可靠的生物学标志物实现病情及预后的评估成为临床研究的热点。相关研究报道表明，SDC-1 及ANGPTL4均在多种炎性疾病的发生、发展中起着不可忽视的作用，其水平的高表达往往预示着机体炎性反应的加剧[17-19]。PGRN主要是由多种细胞分泌的糖基化蛋白质，介导机体内的组织损伤修复、炎性反应及肿瘤形成等过程，且近年来不少研究报道证实，其与多种炎性疾病的发病机制存在密切联系，可能发挥刺激促炎因子表达及诱导巨噬细胞迁移等作用[20-22]。

表1 3组受试者血清SDC-1、ANGPTL4及PGRN水平比较

本结果发现，COPD患者血清SDC-1、ANGPTL4及PGRN水平存在明显的异常高表达，其中ANGPTL4及PGRN水平在COPD患者中升高在既往相关研究中可以得到佐证[23-25]，提示二者升高可能与COPD患者的疾病进展有关，然而，国外研究报道显示，SDC-1在COPD患者血清中明显降低[26]，这与本研究中SDC-1水平升高的结果不同，笔者猜测这可能因为此研究选取的COPD患者大多不能完成肺功能检测，其病情较为严重，故而可能出现SDC-1降低的情况。其中SDC-1可通过促进IL-6等多种炎性介质的合成、分泌，继而在COPD的发生、发展过程中起着积极促进作用。ANGPTL4具有调控血管生成、糖脂代谢等作用，而血管生成又是炎性反应的重要病理基础，因此，随着ANGPTL4表达水平的不断升高，机体炎性反应随之加重，促进了COPD患者病情的恶化。PGRN可通过诱导单核巨噬细胞的迁移，以及刺激TNF-α及IL-1β等相关细胞因子的表达，从而加剧炎性反应。同时，PGRN可刺激巨噬细胞于脂肪组织内积聚，且可促进募集的巨噬细胞向炎性细胞转化，从而在COPD的发生、进展过程中发挥着重要的作用。与王娜等[27]的研究不同的是，本研究着重研究的指标为血清炎性因子及肺功能指标，并未涉及炎性细胞层面的分析，这是本研究的不足之处，今后的研究将纳入炎性细胞的考察，获取更加全面的结论。此外，COPD患者血清TNF-α、IL-8及IL-17水平存在异常升高，且随着病情的加重，上述指标异常升高情况加剧，这与既往研究中COPD患者血清TNF-α、IL-8及IL-17水平均存在明显高表达的结论相一致[28]。TNF-α属于机体内的重要炎性反应及免疫反应介质之一，可通过杀伤、浸润病原体，以及促进中性粒细胞趋化，进一步启动炎性反应。IL-8是细胞趋化因子家族成员之一，属于炎性疾病重要介质之一，可通过促进中性粒细胞的趋化及活化，继而在炎性疾病的发生、发展过程中发挥至关重要的作用。IL-17是由T细胞所形成的前炎性细胞因子之一，亦属于炎性反应调控因子，可通过促进TNF-α及IL-8等细胞因子的形成，进一步导致炎性反应的加剧。与此同时，IL-17可通过增强肺部弹性蛋白的活性，从而对肺组织造成损伤，进一步引起免疫平衡紊乱和炎性因子大量合成分泌。COPD属于一种气道炎性疾病，随着病情的不断加重，气道炎性反应愈发明显，炎性因子表达异常程度越高[29]。另外，本研究发现，COPD患者血清SDC-1、ANGPTL4及PGRN水平与肺功能指标及血清炎性因子水平均存在相关性，提示COPD患者血清SDC-1、ANGPTL4及PGRN与肺功能、炎性反应有关，或可作为临床上辅助评估患者病情的指标。

综上所述，SDC-1、ANGPTL4及PGRN在COPD患者血清中均呈现异常高表达，且与肺功能、炎性反应密切相关，有望成为临床辅助评估COPD患者病情的指标。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

吴明景：提出研究方向、研究思路、研究选题，起草论文，修订论文；陈晓林：设计研究方案和论文框架，论文终审； 舒磊、魏静：进行文献调研与整理，实施研究过程；王雪利：数据收集和分析