新型冠状病毒肺炎42例临床特征及糖皮质激素应用分析

蒋蕊,段燕,康伟霞,魏东光,吴玉枝,赵爱斌

新型冠状病毒(SARS CoV-2)肺炎(COVID-19)疫情自暴发以来迅速席卷全球。针对新冠肺炎目前临床尚无特效药物，2020年2月16日，华中科技大学刘良教授团队对1例新冠肺炎死亡病例进行尸体系统解剖，结果显示肺部切面有大量黏稠液体[1]。此前由COVID-19 死者尸体穿刺取样获得的组织局部病理学改变提示，COVID-19病理特征与SARS和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)冠状病毒引起的病理特征非常类似[2]，在抗病毒药物治疗效果有限的前提下，奠定了糖皮质激素的重要性。本研究就新冠肺炎的临床特点和糖皮质激素的治疗情况进行回顾性分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2020年1月1日—3月8日山西医科大学附属肺科医院(山西省新冠肺炎定点医院)按照国家卫健委颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第七版)》(以下简称《新冠肺炎诊疗方案》)中[3]，RT-PCR法检测咽拭子新型冠状病毒核酸阳性的确诊新冠肺炎患者42例。有武汉旅行史22例(52.4%)，聚集性发病17例(40.5%)；男27例(64.3%)，女15例(35.7%)，年龄12～86(51.5±19.5)岁，<50岁22例(52.4%)；BMI(24.8±3.19)kg/m2；血压105～172/65～101 mmHg；吸烟者4例(9.5%)；有高血压病者18例(42.9%)，合并糖尿病者3例(7.1%)，合并心脏疾病(心律失常2例，冠心病1例)者3例(7.1%)；临床表现为发热29例(69.0%)，咳嗽13例(31.0%)，乏力9例(21.4%)，鼻塞、咽痛8例(19.0%)，呼吸困难 6例(14.3%)，肌肉酸痛4例(9.5%)，其他症状(腹泻、意识障碍、头痛各1例)3例(7.1%)。根据《新冠肺炎诊疗方案》分型标准将42例患者分为2组，其中重型、危重型24例为重型/危重型组，轻型、普通型18例为轻型/普通型组，2组临床资料见表1。所有患者均康复出院。

1.2 治疗方法 42例患者均按照《新冠肺炎诊疗方案》从入院第1天起给予口服那匹洛韦/利托那韦、阿比多尔，雾化吸入α-干扰素抗病毒，静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙，辉瑞制药)1～2 mg·kg-1·d-1，重症患者1例合并恶性肿瘤未使用糖皮质激素，轻型、普通型患者各1例未使用糖皮质激素。轻型、普通型患者给予鼻导管吸氧，重型患者予经鼻高流量氧疗，危重型患者予无创呼吸机辅助通气。

1.3 观察指标 (1)收集不同临床分型患者入院时临床资料，包括流行病学史、影像学和血液生化资料；(2)分析比较2组糖皮质激素使用情况，包括使用患者比例、使用天数和累计使用量，以及获益情况。

2 结 果

2.1 2组患者临床资料和流行病学特征比较 重型/危重型组患者有临床表现者较轻型/普通型组显著增多(P<0.05)；2组患者在性别、年龄>50岁、BMI指数≥24 kg/m2、合并基础疾病、吸烟史、旅行史及是否聚集性发病方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 2组患者血液生化指标比较 重型/危重型患者PO2、PCO2、淋巴细胞(L)、血磷(P)、血肌酐(SCr)较轻型/普通型者显著降低(P<0.05)；C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、血丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血乳酸脱氢酶(LDH)较轻型/普通型患者显著升高(P<0.05)；2组患者血pH、WBC、中性粒细胞(N)、血小板(PLT)、降钙素原(PCT)、肌钙蛋白I(cTnI)、血尿素氮(BUN)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酸激酶(CK)、D-二聚体(D-D)比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 2组患者胸部CT影像学特点比较 2例轻型患者胸部CT正常，1例患者病情重未行胸部CT检查。余所有患者中胸部CT表现为磨玻璃影(GGO)19例(48.7%)，混合型GGO 13例(33.3%)，实变15例(38.5%)，血管影增粗16例(41.0%)，牵拉性支气管扩张征象16例(41.0%)，病灶位于胸膜下31例(79.5%)，胸膜增厚10例(25.6%)，双肺改变者30例(76.9%)，其他改变(钙化、网格样变、胸腔积液、转移性结节)4例(10.3%)，同时有3种以上变化者29例(74.4%)。重型/危重型患者胸部CT表现主要为双肺病灶，轻型/普通型患者主要表现为单肺病灶，其余影像学特点比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3、图1。

表1 2组患者基本临床和流行病学特征比较 [例(%)]

表2 2组患者主要生化指标比较

2.4 2组患者重要时间节点比较 重型/危重型组患者发病到确诊时间、影像学好转>50%时间、病毒核酸转阴天数、累计住院天数与轻型/普通型组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.5 2组患者使用甲强龙情况及其剂量与咽拭子新冠病毒核酸转阴时间和影像学好转>50%的时间相关性比较 重型/危重型组患者23例(95.8%)应用甲强龙，每例患者累计使用中位剂量760 mg；轻型/普通型组患者16例(88.9%)应用甲强龙，每例患者累计使用中位剂量480 mg,重型/危重型组患者甲强龙累计使用剂量与轻型/普通型组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。甲强龙累计使用剂量与咽拭子新冠病毒核酸转阴时间无相关性(r=0.255，P=0.117)；与影像学好转>50%的天数呈正相关(r=0.405，P=0.013)。

表3 2组患者胸部CT影像学特点比较 [例(%)]

注：A. 磨玻璃影； B.牵拉性支气管扩张；C.血管影增粗；D.胸膜增厚粘连

表4 不同临床分型患者重要时间截点比较

表5 不同临床分型患者甲强龙使用情况 [M(Q1，Q3)]

3 讨 论

冠状病毒(CoV)为直径80～120 nm的正链单股RNA病毒，在此次新型冠状病毒发现之前，已有6种CoV 被证实可感染人类，其中急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)均在世界范围内引起了严重急性呼吸道疾病的暴发，SARS-CoV2是一种新型冠状病毒，是迄今为止发现的第7种可感染人类的冠状病毒[4-5]。新冠肺炎的主要临床特点为发热和咳嗽，较少引起腹泻，实验室检查外周血淋巴细胞减少，患者中女性占41.9%[6]。本研究也证实男性患者比例较高(64.3%)，肥胖体型更易感(64.3%)，临床表现为发热(69.0%)，咳嗽(13.0%)，乏力(21.4%)，鼻塞、咽痛(19.0%)，呼吸困难(14.3%)，肌肉酸痛(9.5%)，偶有腹泻、意识障碍和头痛，54.8%患者有2种以上临床表现，16.7%为无症状者，且上述表现在轻型/普通型组和重型/危重型组无明显差异。患者血淋巴细胞计数下降，且重型/危重型组较轻型/普通型组下降更明显，说明淋巴细胞可预测新冠肺炎的严重程度，其机制目前尚不清楚，可能与炎性因子诱导激活T细胞凋亡有关[7]。本研究还发现危重症患者中血磷明显降低，有研究报道重症肺炎中存在低磷血症，考虑可能原因为疾病状态下摄入不足、吸收障碍及排出过度等原因，具体机制尚不清楚[8]。本研究发现，新冠肺炎患者中血肌酐、BUN、降钙素原、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、D-二聚体基本正常。

新冠肺炎的影像学表现类似SARS和MERS，表现为磨玻璃影、实变影、病变区血管影增粗，牵拉性支气管扩张等，且病灶多位于胸膜下，无基础疾病患者较少出现胸腔积液，重症患者双肺呈弥漫性病变，少数呈“白肺”[9-10]。本研究中患者胸部CT表现为GGO 占48.7%，混合型GGO占33.3%，实变占38.5%，血管影增粗占41.0%，牵拉性支气管扩张占41.0%，胸膜增厚占25.6%，79.5%病灶位于胸膜下，76.9%为双肺病变，重型/危重型组患者主要表现为双肺病变，因此重型/危重型组患者PO2下降更显著。早期识别典型影像学的特点可以做到早隔离、早诊断、早治疗。

SARS-CoV主要通过血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)侵犯肺泡上皮细胞[11]。然而以ACE2为靶点的病毒还有NL63， NL63通常引起较轻的上呼吸道疾病，并发生地方性流行，而SARS-CoV引起严重下呼吸道疾病，病死率约为11%，说明受体并不是影响CoV感染严重程度的唯一因素，因此，该病的发病机制仍不清楚，在新冠肺炎的治疗方面目前也没有特效药[12-14]。体外研究表明，洛匹那韦/利托那韦能够抑制MERS-CoV和SARS-CoV的复制而发挥抗病毒作用，但治疗时机、适合人群和治疗效果，都还需要经临床研究去探索和证实[15]。还有研究表明，洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔等抗病毒药物疗效并不确切，联合用药还可引起恶心、腹泻、心律失常等不良反应[16-17]。鉴于此种情况，需要从其他角度入手进行治疗，已有研究证实SARS和MERS中存在“炎性因子风暴”[18-19]，在新冠肺炎患者中同样发现了IL-1β、IFN-γ等大量炎性因子，说明新冠肺炎发病机制可能与SARS、MERS类似，糖皮质激素可以抑制炎性因子风暴，但其使用还存在争议，有研究显示在SARS和MERS的治疗中对病死率没有影响，但却延迟了病毒的清除时间[19]。在本研究中，笔者依据指南使用甲强龙1～2 mg·kg-1·d-1，通过比较甲强龙累计使用量与病毒核酸清除时间和影像学吸收>50%的时间，发现甲强龙累计使用量的大小与新冠病毒转阴并无相关性(P>0.05)，说明糖皮质激素治疗并不一定会影响病毒的转阴时间。同时还发现甲强龙累计使用量与影像学吸收>50%的时间呈正相关(r=0.405，P=0.013)，说明使用剂量越大，病灶吸收所需的时间越长，因此，使用时还应把握用药时机、时长。在本研究中2组患者均使用甲强龙治疗，没有阴性对照组，是否比未使用甲强龙患者获益尚不清楚。

本研究并未发现基础疾病与新冠肺炎的危重程度具有相关性，可能与研究为单中心回顾性研究，样本量较小有关，希望对临床工作具有一定的参考价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

蒋蕊：设计研究方案，实施研究过程，统计学分析，论文撰写，论文修改；段燕、康伟霞、赵爱斌：资料搜集整理，分析试验数据，论文审核;魏东光、吴玉枝：提出研究思路，实施研究过程